7回膜貫通型受容体・APJによる血管平滑筋異常収縮メカニズムの解明

平成24年度において、血管平滑筋細胞特異的にAPJ受容体を過剰発現するマウス(SMA-APJマウス)を用い、(1)APJのリガンドであるapelinのSMA-APJマウスへの投与により、一過性の昇圧反応と心拍数の低下(徐脈反応)が観察され、マイクロフィル血管造影法により、心臓の冠動脈の一部領域において狭窄が生じることを確認した。(2)これまで、ex vivo解析により同定していたapelin刺激によるSMA-APJマウスの血管収縮反応に冠して、生きたままのマウス心臓の冠動脈造影が行える高輝度光科学研究センターのSPring-8にて、in vivoの生理的条件下にて冠血管の収縮反応を確認した。(3)α1-AR阻害による心機能および血管異常収縮改善効果の検討APJシグナルを起点とした冠動脈狭窄に対し、α1アドレナリン受容体(α1-AR)の阻害剤を用いた改善効果を検討したところ、α1-ARサブタイプの内、α1A-ARの阻害剤が最も効果的な治療効果を示すことを発見した。【総括】本年度発見された冠動脈の狭窄は冠動脈攣縮と呼ばれ、心筋梗塞等の虚血性心疾患め発症原因とされているが、病態発症機序は不明であり、予防法や治療法が確立していない。それに対し、本研究で用いているSMA-APJマウスはヒトで認められる冠動脈狭窄と類似した所見を示しており、本マウスが冠動脈狭窄疾患モデルとして、これらの問題の解決へ向けての基盤研究に貢献出来るものと期待している。

平成24年度において、血管平滑筋細胞特異的にAPJ受容体を過剰発現するマウス(SMA-APJマウス)を用い、(1)APJのリガンドであるapelinのSMA-APJマウスへの投与により、一過性の昇圧反応と心拍数の低下(徐脈反応)が観察され、マイクロフィル血管造影法により、心臓の冠動脈の一部領域において狭窄が生じることを確認した。(2)これまで、ex vivo解析により同定していたapelin刺激によるSMA-APJマウスの血管収縮反応に冠して、生きたままのマウス心臓の冠動脈造影が行える高輝度光科学研究センターのSPring-8にて、in vivoの生理的条件下にて冠血管の収縮反応を確認した。(3)α1-AR阻害による心機能および血管異常収縮改善効果の検討APJシグナルを起点とした冠動脈狭窄に対し、α1アドレナリン受容体(α1-AR)の阻害剤を用いた改善効果を検討したところ、α1-ARサブタイプの内、α1A-ARの阻害剤が最も効果的な治療効果を示すことを発見した。【総括】本年度発見された冠動脈の狭窄は冠動脈攣縮と呼ばれ、心筋梗塞等の虚血性心疾患め発症原因とされているが、病態発症機序は不明であり、予防法や治療法が確立していない。それに対し、本研究で用いているSMA-APJマウスはヒトで認められる冠動脈狭窄と類似した所見を示しており、本マウスが冠動脈狭窄疾患モデルとして、これらの問題の解決へ向けての基盤研究に貢献出来るものと期待している。