fosB遺伝子産物による脳ゲノムの機能制御機構の解明

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fosB遺伝子は選択的スプライシングにより2つのmRNA(fosBと△fosB)を生じ、それぞれFosB、vFosBあるいは△FosB、△2△FosBタンパク質をコードする。これらのfosB遺伝子産物は、他のJun、Fosファミリータンパク質とともに転写因子AP-1のサブユニットとして機能する。当研究室では現在、fosB遺伝子を完全に欠損するマウス(fosBG/G)、△fosB mRNAのみを産生するマウス(fosBd/d)を樹立している。本研究は、fosB遺伝子改変マウスの脳からニューロン、アストロサイト、ミクログリア、オリゴデンドロサイトを単離培養し、fosB遺伝子産物によって発現が調節されている標的遺伝子を網羅的に探索同定し、fosB遺伝子産物の個体レベルでの生理的役割を解明することが目的である。初年度に行った、ミクログリアに関するマイクロアレイの結果から、補体レセプターであるC5aRとC5L2遺伝子がFosBG/Gマウス由来ミクログリアでは発現量が減少していることがわかっていた。本年度はその発現変化が細胞やマウス生体にどのような影響を与えているかを綱べるため、ミクログリアの細胞遊走性や興奮毒性を引き起こすカイニン酸投与後の影響をマウス生体を用いて調べた。現在、ミクログリアの遊走性の低下やミクログリアの活性化の低下を示唆するデータを得ており、ミクログリアでのマイクロアレイから同定されたFosBにより発現を制御されている遺伝子の発現が変化することにより、生体マウスのミクログリアの機能に影響を与えることが本年度の研究により明らかとなった。また、現在ニューロンでのマイクロアレイも準備中であり、これにより、FosB遺伝子産物がどのような遺伝子発現を調節し、それにより生体のフェノタイプにどのように影響を与えているかが今後解明されると考えられる。