超音波刺激を利用した標的細胞選択的遺伝子導入技術による革新的治療システムの開発

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薬剤性肝炎や虚血再灌流性肝傷害は、臨床における薬物治療や生体肝移植等の外科手術時における有害事象として認識されている。これら各種肝炎・肝傷害は薬物投与又は外科的処置に伴うNF-κB活性化、及びそれに起因した炎症性サイトカイン産生によって惹起されるが、当該炎症反応発生初期には、細胞間接着分子(ICAM-1)が肝臓の血管内皮細胞上に発現誘導され、好中球等の血管内皮細胞との接着、回転、並びに組織内浸潤に関与することが報告されている。従って、肝血管内皮細胞におけるICAM-1発現を効率的に抑制することで炎症反応の重症化の軽減が期待される。私がこれまでに開発した超音波応答性マンノース修飾リポソーム/核酸複合体(Man-PEG_<2000> bubble lipoplex)と超音波照射を利用した核酸導入法は、肝臓におけるマンノース受容体発現細胞である肝血管内皮細胞やクッパー細胞に対し、選択的かつ高効率に核酸化合物を送達可能である。そこで本年度は、Man-PEG_<2000> bubble lipoplexと超音波照射を用いて、ICAM-1に対するsiRNAを肝血管内皮細胞内に効率的に送達することによる抗炎症治療効果を評価した。ICAM-1 siRNAを用いて超音波応答性マンノース修飾リポソーム/siRNA複合体を作製し検討を行った結果、本製剤の静脈内投与と体外からの超音波照射の併用により、リポポリサッカライド処理や虚血再灌流操作に伴い、肝臓において惹起される急性炎症時のICAM-1発現や好中球等の組織内浸潤、並びに炎症性サイトカイン産生が顕著に抑制された。さらに肝毒性の指標である血清中AST/AIT活性の上昇も顕著に抑制されることが示され、Man-PEG_<2000> bubble lipoplexを利用したICAM-1 siRNA送達が、肝臓における急性炎症の抑制に有効であることが示された。本方法を用いた抗炎症療法は様々な炎症反応に対して広く適応できる可能性を秘めているので、炎症反応が懸念される疾患治療に先立ち、予め本方法によりICAM-1 siRNAを送達することで予期せぬ炎症反応の抑止が期待される。