新しいリンパ球natural helper細胞の寄生虫感染における免疫機構の解析

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ナチュラルヘルパー(natural helper:NH)細胞は腸間膜などの内臓脂肪組織に存在する自然免疫系のリンパ球で、寄生虫感染時やアレルギー発症時に破壊された血管内皮細胞や上皮細胞などから放出されるサイトカインであるIL-33に反応することでIL-5、IL-6、IL-13などのTh2サイトカインを多量に産生する。IL-33に反応し、Th2サイトカインを産生する既知の細胞としてTh2細胞、好塩基球、肥満細胞が知られているが、NH細胞のサイトカイン産生量はこれらの細胞と比較して1,000倍から10,000倍多い。本研究では、NH細胞のTh2サイトカイン産生機構を、IL-33シグナル伝達に着目して解析した結果、NH細胞ではIL-33刺激によりMAPKファミリー分子であるp38を介して転写因子GATA3のリン酸化が誘導され、リン酸化を受けたGATA3がII-5/IL-13プロモーター領域に結合することを明らかにした。p38の活性化はIL-6の発現にも必須であったが、GATA3の欠損はIL-5/IL-13の産生は激減するもののIL-6産生にほとんど影響を与えなかったことから、IL-6発現の調節機構はIL-5やIL-13とは異なることも明らかになった。さらにNH細胞の分化に関しても検討を行った。NH細胞は骨髄由来の細胞であることがわかっているため、Cre-ERT2:Gata3^<flox/flox>マウス由来の骨髄を、NH細胞を欠損するγc^<-/->Rag2^<-/->マウスへ移植し、タモキシフェン投与によるGATA3欠損を誘導した。その結果、野生型ドナーを用いた場合、骨髄を移植することにより腸間膜に出現してくるNH細胞が、GATA3欠損ドナーの骨髄移植では見られなかった。また、NH細胞に高発現する核内オーファン受容体ファミリーのRora変異マウス由来の骨髄移植の系においてもNH細胞の出現が抑制されたことから、NH細胞の分化にGATA3およびRORαが重要な役割を担うことが分かった。一方、Rorα変異マウスの腸間膜には少ないながらもNH細胞が存在し、GATA3やIL-33Rの発現レベルは野生型のNH細胞と同程度であった。さらにこれらのNH細胞はIL-33刺激によるTh2サイトカイン産生において差が見られなかったことから、GATA3と異なってRORαは成熟したNH細胞の機能には関与しないことが明らかとなり、これらの結果をまとめた論文の修正稿を現在投稿中である。