新しいリンパ球natural helper細胞の寄生虫感染における免疫機構の解析

寄生虫感染过程中新型淋巴自然辅助细胞的免疫机制分析

• 批准号: 10J04830
• 负责人: 古澤 純一
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J04830/
• 关键词: ナチュラルヘルパー細胞; IL-33; GATA3; Th2サイトカイン; 自然免疫; 寄生虫感染; p38; RORα; GATA-3

ナチュラルヘルパー(natural helper:NH)細胞は腸間膜などの内臓脂肪組織に存在する自然免疫系のリンパ球で、寄生虫感染時やアレルギー発症時に破壊された血管内皮細胞や上皮細胞などから放出されるサイトカインであるIL-33に反応することでIL-5、IL-6、IL-13などのTh2サイトカインを多量に産生する。IL-33に反応し、Th2サイトカインを産生する既知の細胞としてTh2細胞、好塩基球、肥満細胞が知られているが、NH細胞のサイトカイン産生量はこれらの細胞と比較して1,000倍から10,000倍多い。本研究では、NH細胞のTh2サイトカイン産生機構を、IL-33シグナル伝達に着目して解析した結果、NH細胞ではIL-33刺激によりMAPKファミリー分子であるp38を介して転写因子GATA3のリン酸化が誘導され、リン酸化を受けたGATA3がII-5/IL-13プロモーター領域に結合することを明らかにした。p38の活性化はIL-6の発現にも必須であったが、GATA3の欠損はIL-5/IL-13の産生は激減するもののIL-6産生にほとんど影響を与えなかったことから、IL-6発現の調節機構はIL-5やIL-13とは異なることも明らかになった。さらにNH細胞の分化に関しても検討を行った。NH細胞は骨髄由来の細胞であることがわかっているため、Cre-ERT2:Gata3^<flox/flox>マウス由来の骨髄を、NH細胞を欠損するγc^<-/->Rag2^<-/->マウスへ移植し、タモキシフェン投与によるGATA3欠損を誘導した。その結果、野生型ドナーを用いた場合、骨髄を移植することにより腸間膜に出現してくるNH細胞が、GATA3欠損ドナーの骨髄移植では見られなかった。また、NH細胞に高発現する核内オーファン受容体ファミリーのRora変異マウス由来の骨髄移植の系においてもNH細胞の出現が抑制されたことから、NH細胞の分化にGATA3およびRORαが重要な役割を担うことが分かった。一方、Rorα変異マウスの腸間膜には少ないながらもNH細胞が存在し、GATA3やIL-33Rの発現レベルは野生型のNH細胞と同程度であった。さらにこれらのNH細胞はIL-33刺激によるTh2サイトカイン産生において差が見られなかったことから、GATA3と異なってRORαは成熟したNH細胞の機能には関与しないことが明らかとなり、これらの結果をまとめた論文の修正稿を現在投稿中である。

The natural helper (NH) cells produce IL-5, IL-6, IL-13, Th2, IL-33, IL-34, IL-35, IL-36, IL-37, IL-38, IL-37, IL-37, IL-38, IL-39, IL-37, IL-38, IL-39, IL The production of IL-33, Th2, Th3, Th4, Th5, Th6, Th7, Th8, Th9, Th9 In this study, we analyzed the mechanism of Th2 protein production in NH cells, IL-33 protein expression, MAPK protein expression in NH cells, and p38 protein expression in IL-33-stimulated cells. The activation of p38 is necessary for IL-6 production, and the production of IL-5/IL-13 is affected by the deficiency of GATA3. The regulatory mechanism for IL-6 production is different from that of IL-5 and IL-13. The NH-cell differentiation process was discussed. NH cells were transplanted, injected, and induced by GATA3 deficiency. NH cells were transplanted and induced by GATA3 deficiency. The results showed that when wild-type cells were used, NH cells appeared in the intestinal membrane and GATA3 cells appeared in the bone graft. NH-cells are highly expressed in the nucleus and receptor, and the origin of NH-cells in the bone graft system is inhibited. NH-cells differentiate into GATA3 and RORα. The presence of GATA3 and IL-33R in the gut membrane of the rat is similar to that of wild-type NH cells. The function of NH cells stimulated by IL-33 is related to the production of GATA3 and RORα.

项目成果

ナチュラルヘルパー細胞のIL-33誘導性Th2サイトカイン産生制御機構の解析

IL-33诱导自然辅助细胞Th2细胞因子产生的调控机制分析

• 发表时间: 2011
• 作者: 古澤純一;茂呂和世;小安重夫
• 通讯作者: 小安重夫

The mechanism of IL-33-induced Th2 cytokine production in natural helper cells

IL-33诱导自然辅助细胞产生Th2细胞因子的机制

• 发表时间: 2011
• 作者: Jun-ichi Furusawa;Kazuyo Moro;Shigeo Koyasu
• 通讯作者: Shigeo Koyasu

The mechanism of IL-33-induced Th2 cytokine production in NH cell

IL-33诱导NH细胞产生Th2细胞因子的机制

• 发表时间: 2011
• 作者: 古澤純一;茂呂和世;小安重夫
• 通讯作者: 小安重夫

GATA3はナチュラルヘルパー細胞の分化及びTh2サイトカイン産生に重要である

GATA3 对于自然辅助细胞分化和 Th2 细胞因子产生很重要

• 发表时间: 2013
• 作者: 古澤純一;茂呂和世;本村泰隆;久保允人;岡本一男;高柳広;小安重夫
• 通讯作者: 小安重夫

Critical role of GATA3 in the differentiation and Th2 cytokine production of natural helper cell

GATA3 在自然辅助细胞分化和 Th2 细胞因子产生中的关键作用

• 发表时间: 2012
• 作者: Jun-ichi Furusawa. Kazuyo Moro;Yasutaka Motomura;Masato Kubo;Kazuo Okamoto;Hiroshi Takayanagi and Shigeo Koyasu
• 通讯作者: Hiroshi Takayanagi and Shigeo Koyasu