リーリンシグナルと細胞外環境への応答に着目した大脳皮質神経細胞移動終了過程の解析

哺乳類の大脳皮質は神経細胞が整然と並んだ6層構造を呈し、この層構造が大脳皮質の高度な機能を発揮する上での基盤となる。この層構造は最終配置部位から遠く離れた部位で誕生した神経細胞が、複雑な形態変化をしつつ移動することによって作られていくが、移動神経細胞がいかにして最終配置部位に定着するのかのメカニズムは明らかになっていない。本研究では神経細胞の配置に必須な細胞外分子であるリーリンが、移動神経細胞の挙動をいかに制御するかに着目した。我々はまず、リーリンの作用によって活性化される細胞内タンパク質Dab1を移動神経細胞でノックダウンした場合、移動の最終段階(terminal translocation)が特異的に障害されることを見出した。また細胞移動のタイムラプス観察および発生期大脳皮質の組織学的解析から、移動の最終段階が見られる部位が、組織学的に異なる部位であることを見出し、あらたに原皮質帯(primitive cortical zone;PCZ)と命名した。そしてPCZの中でリーリンシグナル依存的に細胞の配置が行われることを連続子宮内電気穿孔法によって明らかにした。さらにリーリンシグナルによるPCZへの進入のメカニズムをin vivoで解析した結果、リーリンが細胞内のシグナル経路(Dab1-Crk/CrkL-C3G-Rap1経路)を活性化することで、細胞接着分子であるインテグリン(integrin α5β1)を活性化することを見出した。また、リーリンによるインテグリンの活性化によって発生期大脳皮質に局在するフィプロネクチンへの接着が亢進することが、移動神経細胞の移動様式の変換と細胞の最終配置部位の決定に重要であることが示唆された。以上の結果は神経細胞の配置メカニズムを明らかにしたものであり、将来の移植を用いた再生医学等の発展においても重要な基盤となると考えられる。

哺乳類の大脳皮質は神経細胞が整然と並んだ6層構造を呈し、この層構造が大脳皮質の高度な機能を発揮する上での基盤となる。この層構造は最終配置部位から遠く離れた部位で誕生した神経細胞が、複雑な形態変化をしつつ移動することによって作られていくが、移動神経細胞がいかにして最終配置部位に定着するのかのメカニズムは明らかになっていない。本研究では神経細胞の配置に必須な細胞外分子であるリーリンが、移動神経細胞の挙動をいかに制御するかに着目した。我々はまず、リーリンの作用によって活性化される細胞内タンパク質Dab1を移動神経細胞でノックダウンした場合、移動の最終段階(terminal translocation)が特異的に障害されることを見出した。また細胞移動のタイムラプス観察および発生期大脳皮質の組織学的解析から、移動の最終段階が見られる部位が、組織学的に異なる部位であることを見出し、あらたに原皮質帯(primitive cortical zone;PCZ)と命名した。そしてPCZの中でリーリンシグナル依存的に細胞の配置が行われることを連続子宮内電気穿孔法によって明らかにした。さらにリーリンシグナルによるPCZへの進入のメカニズムをin vivoで解析した結果、リーリンが細胞内のシグナル経路(Dab1-Crk/CrkL-C3G-Rap1経路)を活性化することで、細胞接着分子であるインテグリン(integrin α5β1)を活性化することを見出した。また、リーリンによるインテグリンの活性化によって発生期大脳皮質に局在するフィプロネクチンへの接着が亢進することが、移動神経細胞の移動様式の変換と細胞の最終配置部位の決定に重要であることが示唆された。以上の結果は神経細胞の配置メカニズムを明らかにしたものであり、将来の移植を用いた再生医学等の発展においても重要な基盤となると考えられる。