構成物質インセドニンの合成及び化学生物学的研究

インセドニンは、2008年に慶應義塾大学の井本正哉教授らによって単離された複雑な高次構造を有する天然生理活性物質である。インセドニンは、その生理活性としてアポトーシス抑制タンパク質であるBcl-2およびBcl-xLに対する特異な阻害活性を示すため、がん化学療法における薬剤耐性を克服する新薬のリード化合物としてのみならず、細胞機能解明のための分子プローブとしても注目されている。私は、インセドニンを、その特徴的な部分構造を有する3つのセグメントから合成する高効率的な戦略を立案し、昨年に引き続きインセドニン(1)の合成研究を展開した。前年度までに、インセドニンの非糖部分である天然物インセドナムの全合成を達成しているため、本年度は、インセドニンの特徴的な二糖鎖部分に含まれ、一般的に立体選択的な構築が難しいとされる2-デオキシβ-グリコシド部分の構築について検討を行った。その結果、新たに開発した、糖供与体の4位置換基による遠隔基関与を利用したグリコシル化反応を用いることで、高収率かつ高選択的に目的のデオシキβ-グリコシド結合を構築することに成功した。また、こうして合成した中間体から、インセドニンの二糖鎖部分に相当する二種類の糖供与体の合成を達成し、種々のモデルアグリコンを用いて、反応性の検討を行った結果、o-ヘキシニルベンゾエートを脱離基とした糖供与体がインセドニンの合成において有用な反応性を示すことを明らかにした。一方、アグリコン部分に相当するインセドナムについては、誘導体合成を指向した別の合成経路として、閉環メタセシスによる24員環の構築を鍵段階とした合成ルートの検討を行った。種々のルテニウム触媒による条件を検討した結果、高いメタセシス活性を有することで知られるGrela触媒を用いた条件において望む環化反応が進行し、新たなインセドナムの合成経路を確立することに成功した。

インセドニンは、2008年に慶應義塾大学の井本正哉教授らによって単離された複雑な高次構造を有する天然生理活性物質である。インセドニンは、その生理活性としてアポトーシス抑制タンパク質であるBcl-2およびBcl-xLに対する特異な阻害活性を示すため、がん化学療法における薬剤耐性を克服する新薬のリード化合物としてのみならず、細胞機能解明のための分子プローブとしても注目されている。私は、インセドニンを、その特徴的な部分構造を有する3つのセグメントから合成する高効率的な戦略を立案し、昨年に引き続きインセドニン(1)の合成研究を展開した。前年度までに、インセドニンの非糖部分である天然物インセドナムの全合成を達成しているため、本年度は、インセドニンの特徴的な二糖鎖部分に含まれ、一般的に立体選択的な構築が難しいとされる2-デオキシβ-グリコシド部分の構築について検討を行った。その結果、新たに開発した、糖供与体の4位置換基による遠隔基関与を利用したグリコシル化反応を用いることで、高収率かつ高選択的に目的のデオシキβ-グリコシド結合を構築することに成功した。また、こうして合成した中間体から、インセドニンの二糖鎖部分に相当する二種類の糖供与体の合成を達成し、種々のモデルアグリコンを用いて、反応性の検討を行った結果、o-ヘキシニルベンゾエートを脱離基とした糖供与体がインセドニンの合成において有用な反応性を示すことを明らかにした。一方、アグリコン部分に相当するインセドナムについては、誘導体合成を指向した別の合成経路として、閉環メタセシスによる24員環の構築を鍵段階とした合成ルートの検討を行った。種々のルテニウム触媒による条件を検討した結果、高いメタセシス活性を有することで知られるGrela触媒を用いた条件において望む環化反応が進行し、新たなインセドナムの合成経路を確立することに成功した。