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メタロチオネイン-3を基軸とした筋萎縮性側索硬化症の新規治療薬開発

基于金属硫蛋白-3的肌萎缩侧索硬化症新治疗药物的开发

基本信息

批准号：
10J06389
负责人：
橋本和宜
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Gifu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J06389/
关键词：
metallothionein-3 MT-3 前駆脂肪細胞 GRE MRE 転写 ALS 誘導筋萎縮性側索硬化症メタロチオネイン-3

项目摘要

本研究員は、昨年度、筋萎縮性側索硬化症(ALS)モデルマウスを用いた遺伝子治療研究において、メタロチオネイン-3(MT-3)がALS発症時からの治療に効果を有することを示した。本年度MT-3をターゲットとしたALS治療法確立のため、MT-3発現誘導メカニズムを明らかにする目的で本研究に取り組んだ。MT-3転写機構は、未だ十分に解明されていない。既報告において、脂肪細胞においてMT-3の誘導が報告されており、前駆脂肪細胞の一つである初代マウス胎児線維芽細胞(MEF)を用い、MT-3転写機構の検討を行った。MEFを用いた検討において、デキサメタゾンによりMT-3のmRNAおよびタンパク質発現量が増加すること、継代数の増加に伴い刺激反応性が低下することを見出した。インスリン、IBMX、インドメタシン刺激では発現が低下した。MT-3は、これまで低酸素負荷条件下の脂肪細胞、HADC inhibitorを添加した癌細胞へのCd等の重金属添加においてのみ、mRNA発現上昇が報告されている。また、MT-3遺伝子の上流にはMREやGREが報告されてきた。これらから、MT-3の上流のシスエレメントが細胞分化・老化によりエピジェネティックな修飾を受けることで、MT-3転写が恒常的に抑制されている可能性が示唆された。今後、これら検討に基づくMT-3発現誘導剤の開発により、誘導が困難であった中枢神経領域におけるMT-3の発現、それによるALSを始めとする神経変性疾患の治療研究が進展すると考える。

This paper presents the results of a study on the use of gene therapy for ALS in the past year, including the use of gene therapy for ALS (MT-3). This year, MT-3 gene therapy for ALS was established and MT-3 gene expression was induced. The MT-3's writing mechanism is not fully understood. Both reports, adipocyte induction of MT-3, preadipocyte induction of MT-3, and the use of MT-3 in embryonic germ cells (MEF) were conducted. MEF gene expression increased with the increase of mRNA and protein expression, accompanied by the decrease of protein expression. The response to stimuli such as IBMX, IBMX, and IBMX is low. MT-3 also showed an increase in mRNA expression due to the addition of heavy metals such as Cd to adipocytes and HADC inhibitors under low acid loading conditions. The MT-3 carrier is the first to report MRE and GRE. The possibility that MT-3 gene expression is constantly inhibited by cell differentiation and aging is demonstrated. In the future, research on the development of MT-3 gene and its induction in central nervous system will be reviewed.