後脳分節化におけるxCyp26c1の機能と発現制御機構の解析

本研究課題では、神経パターニング決定におけるWntシグナルとレチノイン酸シグナルの関係について、Wntシグナル制御下にある2つのレチノイン酸関連遺伝子を用いて研究を行った。1. xCyp26c1の機能解析(研究1)過剰発現・機能欠失実験にの結果、神経パターニング形成において、xCyp26c1は胚後方で合成されるレチノイン酸が頭部前方に流入しないための防波堤の働きをしていると示唆された。また発現制御機構の解析を行った結果、xCyp26c1の発現量の顕著な増加には、(a)BMPシグナルの阻害による未分化な外胚葉の神経外胚葉化、(b)Wntシグナルの適切な強度での抑制、が重要な働きをしていることが明らかとなった。この結果は、レチノイン酸の濃度調節を行うxCyp26c1の発現領域がWntシグナルの濃度勾配によって制御されうることを示していた。2. xCOUP-TF-Bの機能解析(研究2)本研究では、xCOUP-TF-BがカノニカルWntシグナルの下流で、神経パターニング形成に関与していることを明らかにした。またこの機能解析の結果から、神経パターニングにおいてxCOUP-TF-BとxCyp26c1には相乗作用があることが示唆された。研究1と研究2の双方において、レチノイン酸シグナル伝達を抑制する働きを持つ遺伝子の発現がWntシグナルによって制御されることを明らかにした。またxCOUP-TF-BとxCyp26c1がレチノイン酸シグナルの抑制に相乗的な効果を持つことが示唆された。これらの結果から私は、神経前後軸形成において、WntシグナルはxCyp26c1, xCOUP-TFを介してレチノイン酸シグナルの濃度を調節し、脳形成に寄与するという新規のモデルを見いだした。

本研究課題では、神経パターニング決定におけるWntシグナルとレチノイン酸シグナルの関係について、Wntシグナル制御下にある2つのレチノイン酸関連遺伝子を用いて研究を行った。1. xCyp26c1の機能解析(研究1)過剰発現・機能欠失実験にの結果、神経パターニング形成において、xCyp26c1は胚後方で合成されるレチノイン酸が頭部前方に流入しないための防波堤の働きをしていると示唆された。また発現制御機構の解析を行った結果、xCyp26c1の発現量の顕著な増加には、(a)BMPシグナルの阻害による未分化な外胚葉の神経外胚葉化、(b)Wntシグナルの適切な強度での抑制、が重要な働きをしていることが明らかとなった。この結果は、レチノイン酸の濃度調節を行うxCyp26c1の発現領域がWntシグナルの濃度勾配によって制御されうることを示していた。2. xCOUP-TF-Bの機能解析(研究2)本研究では、xCOUP-TF-BがカノニカルWntシグナルの下流で、神経パターニング形成に関与していることを明らかにした。またこの機能解析の結果から、神経パターニングにおいてxCOUP-TF-BとxCyp26c1には相乗作用があることが示唆された。研究1と研究2の双方において、レチノイン酸シグナル伝達を抑制する働きを持つ遺伝子の発現がWntシグナルによって制御されることを明らかにした。またxCOUP-TF-BとxCyp26c1がレチノイン酸シグナルの抑制に相乗的な効果を持つことが示唆された。これらの結果から私は、神経前後軸形成において、WntシグナルはxCyp26c1, xCOUP-TFを介してレチノイン酸シグナルの濃度を調節し、脳形成に寄与するという新規のモデルを見いだした。