チミジンホスホリラーゼ陽性マクロファージを標的とした新しいがん創薬研究

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がんにおいてマクロファージの浸潤ががん血管新生や患者の予後と極めて深く関与することが我々の仕事を含めて国内外から発表されている。我々は腫瘍内へと浸潤してくるマクロファージがチミジンホスホリラーゼ(TP)を高発現していることつきとめ、TP高発現マクロファージを標的とするがん治療のための独自のがん創薬を進めた。さらに治療評価のためのバイオマーカーとしてTP陽性マクロファージの性格づけとがん患者の悪性進展への関与について明らかにすることを目的として研究を進めた。本年度は1.昨年度のリポソーム包埋TP阻害剤(TPI)の抗腫瘍効果をより確実にするため、リポソーム内のTPIを3濃度作成し投与を行った結果、濃度依存的に腫瘍体積の抑制、腫瘍内血管新生密度の減少、マクロファージの浸潤数の減少がみられた。2.TPIの抗腫瘍効果の作用機序を明らかにするため細胞レベルでの検討を行った。癌細胞やマクロファージに対する細胞毒性は全く見られなかったが、腫瘍内へのマクロファージの浸潤数の減少がみられることからTPIのマクロファージ細胞の遊走能に対する関与を検討した。その結果、TPIは2種類のマクロファージ細胞の遊走能を濃度依存的に抑制した。以上より我々はTPIの抗腫瘍効果がこれまでの抗がん剤などとは異なり、殺細胞効果による効果ではなくマクロファージの遊走能を阻害することにより腫瘍内への浸潤を抑制し、血管新生や腫瘍の増大を抑制していることを示した。近年腫瘍内に浸潤してくるマクロファージががんの悪性進展に深く寄与していることが国内外から報告されており、マクロファージを標的とした新しい治療戦略が考えられている。その中で我々はTPを阻害することにより遊走能を阻害するという新しい治療標的を示した。今後TP発現マクロファージを標的とした研究はがんの診断や治療の創出にむけて貢献できるものと確信している。