Strategy for the prediction and control of radiosensitivity based on the life-cycle and homeostasis of the DNA repair system

基于DNA修复系统生命周期和稳态的放射敏感性预测和控制策略

• 批准号: 21689033
• 负责人: MATSUMOTO Yoshihisa
• 金额: $ 15.48万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21689033/
• 关键词: 放射線治療生物学; 癌; 放射線治療; ＤＮＡ二重鎖切断修復; 発現制御; 翻訳後修飾; ライフサイクル; ホメオスタシス; 放射線感受性; DNA二重鎖切断修復

This study aimed to find a new approach to the prediction and control of radiosensitivity through the analyses of the life cycle-how proteins are generated and degraded - and homeostasis-how proteins are protected and recovered from dysfunctional status, such as denaturation - of proteins involved in DNA double-strand break repair through non-homologous end joining.We obtained the following major outcomes. First, we found regions in DNA ligase IV for chromatin binding and stabilization. Second, we found a protein required for the chromatin binding of XRCC4 and also clarified binding region in XRCC4. Third, we created a series of mutants of XRCC4 and XLF. In XRCC4, we found several mutants, other than potential phosphorylation site mutants, with elevated radiosensitivity, suggesting possible involvement of posttranslational modifications other than phosphorylation or protein-protein interaction. These results might show a new strategy for radiosensitization by targeting the protein-protein or protein-chromatin interactions.

本研究旨在通过分析参与DNA双链断裂修复的蛋白质的生命周期（蛋白质的产生和降解）和稳态（蛋白质的保护和从功能障碍状态（如变性）中恢复），寻找一种预测和控制辐射敏感性的新方法。首先，我们在DNA连接酶IV中发现了染色质结合和稳定的区域。其次，我们发现了XRCC 4与染色质结合所需的蛋白质，并阐明了XRCC 4的结合区域。第三，我们创建了一系列XRCC 4和XLF的突变体。在XRCC 4中，我们发现了几种突变体，而不是潜在的磷酸化位点突变体，具有升高的放射敏感性，这表明可能涉及翻译后修饰而不是磷酸化或蛋白质-蛋白质相互作用。这些结果可能为靶向蛋白质-蛋白质或蛋白质-染色质相互作用的放射增敏提供新的策略。

项目成果

XRCC4のアポトーシスにおける役割

XRCC4 在细胞凋亡中的作用

• 发表时间: 2011
• 作者: 橋本優実;PANKAJ KAMDAR Radhika;松井理;橋本光正;松本義久;岩淵邦芳
• 通讯作者: 岩淵邦芳

放射線によるDNA損傷・修復と細胞死（臨床放射線腫瘍学）

辐射引起的 DNA 损伤/修复和细胞死亡（临床放射肿瘤学）

• 发表时间: 2012
• 作者: Ohno S;Takano F;Ohta Y;Kyo S;Myojo S;Dohi S;Sugiyama H;Ohta H;Inoue M;松本 義久
• 通讯作者: 松本 義久

Sodium Orthovanadate Inhibits p53-Mediated Apoptosis

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-08-3771
• 发表时间: 2010-01-01
• 期刊: CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.2
• 作者: Morita, Akinori;Yamamoto, Shinichi;Ikekita, Masahiko
• 通讯作者: Ikekita, Masahiko

Missing link in the DNA double-strand break repair process through non-homologous end joining

通过非同源末端连接修复 DNA 双链断裂过程中缺失的环节

• 发表时间: 2009
• 作者: Sharma;M.K.;Kamdar;R.P.;Matsumoto;Y.
• 通讯作者: Y.

Recruitment and assembly of XRCC4-DNA ligase IV complex on radiation damaged chromatin in situ revealed by biochemical fractionation analysis

生化分级分析揭示 XRCC4-DNA 连接酶 IV 复合物在辐射损伤染色质上的原位招募和组装

• 发表时间: 2010
• 作者: Kamdar;R.P.;Liu;S.;Matsumoto;Y.
• 通讯作者: Y.