Chloride cotransporters and the ontogenetic switch from excitatory and inhibitory glycine activity in the auditory brainstem

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Das beantragte Vorhaben verfolgt zwei Ziele. Zum einen sollen die Mechanismen aufgeklärt werden, die während der Ontogenese des ZNS von Säugern in auditorischen Hirnstammregionen anfangs erregende und später hemmende Glycin-Wirkung verursachen. Zum anderen soll die Relevanz untersucht werden, die die frühe, transient erregende Phase bei der Ausbildung neuronaler Strukturen hat. Unser Studienobjekt sind Neurone in der Lateralen Superioren Olive (LSO) von Ratten und Mäusen. Da die glycinerge Neurotransmission in der LSO über Chlorid-Ströme vermittelt wird, wollen wir sekundäraktive Kotransporter identifizieren und charakterisieren, die eine hohe bzw. niedrige intrazelluläre Chlorid-Konzentration in jungen bzw. ausgereiften Neuronen generieren und dadurch die erregenden bzw. hemmenden Glycin-Antworten bewirken. Dies soll in neuroanatomischen, elektrophysiologischpharmakologischen und molekularbiologischen Ansätzen geschehen. Nach der Identifikation und der funktionellen Analyse der Kotransporter sollen knockout-Mäuse zum Einsatz kommen, denen diese Transporter fehlen. Bei diesen Mäusen wollen wir analysieren, ob es zu morphologischen Veränderungen in der LSO kommt. Zur Absicherung der Ergebnisse sollen Rescue-Experimente an den knockouts durchgeführt werden, bei denen das fehlende Gen wieder in LSO-Neurone eingeschleust wird. Das Vorhaben soll beispielhaft die Relevanz der Phase erregender Wirkung hemmender Neurotransmitter auf die Ausbildung neuronaler Schaltkreise analysieren und so einen Beitrag zur Ontogenese neuronaler Strukturen leisten.