Pathogenic mechanisms of Parkinson's disease via DJ-1 and targeted drug development

DJ-1 帕金森病发病机制及靶向药物开发

• 批准号: 22300119
• 负责人: ARIGA Sanae
• 金额: $ 11.48万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22300119/
• 关键词: 脳神経変性疾患; 癌; ストレス; 蛋白質; 遺伝子; タンパク質; 脳神経疾患

Molecular mechanisms of Parkinson’s disease pathogenesis were analyzed by functional analyses of DJ-1 protein, the product of protooncogene DJ-1, also identified as PARK7, a responsible gene for familial Parkinson’s disease. We revealed that DJ-1 transactivated key enzymes for dopamine biosynthesis, specifically bound to a dopamine transporter VMAT-2, transactivation of Nrf2-dependent anti-oxidative stress genes via specific binding and inhibition of PTEN, and was required for neurite formation in cooperation with Drebrin, an actin-binding protein. As for drug development, several low-molecular chemicals specifically bound to DJ-1 prohibited hyperoxidation of the protein and preserved a variety of physiological activities of DJ-1 under oxidative stress conditions. The chemicals were thus suggested to be promising candidates for preventive and curative drug for Parkinson’s disease.

通过对原癌基因DJ-1的产物DJ-1蛋白的功能分析，分析了帕金森病发病的分子机制。DJ-1蛋白又被鉴定为家族性帕金森病的致病基因Park7。我们发现，DJ-1反式激活了多巴胺生物合成的关键酶，与多巴胺转运体VMAT-2特异性结合，通过特异性结合和抑制PTEN反式激活依赖于Nrf2的抗氧化应激基因，并与肌动蛋白结合蛋白Drebrin协同作用，是形成神经突起所必需的。在药物开发方面，几种与DJ-1特异结合的小分子化学物质抑制了蛋白质的过氧化，并在氧化应激条件下保存了DJ-1的各种生理活性。因此，这些化学物质被认为是帕金森氏病预防和治疗药物的有前途的候选药物。

项目成果

DJ-1, a familial Parkinson's disease-linked protein, promotes the effect of Drebrin on neurite-like projection formation

DJ-1 是一种家族性帕金森病相关蛋白，可促进 Drebrin 对神经突样突起形成的影响

• 发表时间: 2012
• 作者: Kondo;T.;Ishikawa;S.;Niki;K.;Niki;T.;Ariga;H.Ariga;H. & Iguchi-Ariga;S.M.M.
• 通讯作者: S.M.M.

PAP-1/RP9h による TDG 活性調節機構の解析

PAP-1/RP9h对TDG活性调控机制分析

• 发表时间: 2011
• 作者: 岩澤一史,長岡俊大,楊方偉,米田宏,有賀寛芳,有賀(井口)早苗

酸化修飾されたパーキンソン病原因遺伝子産物DJ-1はp53による転写活性化をDNA結合配列特異的に抑制する

DJ-1 是一种导致帕金森病的氧化修饰基因产物，以 DNA 结合序列特异性方式抑制 p53 诱导的转录激活

• 发表时间: 2011
• 作者: 加藤いづみ;米田宏;仁木(高橋)加寿子;有賀(井口)早苗;有賀寛芳
• 通讯作者: 有賀寛芳

パーキンソン病原因遺伝子産物DJ-1とスパイン形成制御因子Drebrinの相互作用の解析

帕金森病致病基因产物DJ-1与脊柱形成调节因子Drebrin的相互作用分析

• 作者: Ariga;H.;近藤珠代;近藤珠代
• 通讯作者: 近藤珠代

Prefoldin Subunits Are Protected from Ubiquitin-Proteasome System-mediated Degradation by Forming Complex with Other Constituent Subunits

• DOI: 10.1074/jbc.m110.216259
• 发表时间: 2011-06-03
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Miyazawa, Makoto;Tashiro, Erika;Ariga, Hiroyoshi
• 通讯作者: Ariga, Hiroyoshi