Allosterische Förderer der Ligand-Bindung an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren: Synthese, Struktur-Wirkungs-Beziehungen und Wirkungsweise

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Muskarinische Acetylcholinrezeptoren enthalten zusätzlich zum orthosterischen Haftareal, beispielsweise für Acetylcholin, eine Bindungsstelle, über die eine allosterische Modulation der Ligand-Bindung möglich ist. Neben denkbaren therapeutischen Perspektiven bietet das allosterische Wirkprinzip einen neuen Ansatz, Einblick in die molekularen Grundlagen der Ligand/Rezeptor-Interaktion zu erlangen. Das Vorhaben verfolgt in der zweiten Förderperiode folgende Ziele:- Etablierung des neuentwickelten Radioalloster als Forschungswerkzeug;- Charakterisierung der allosterischen Bindungsstelle an M2-Rezeptoren im Agonist-besetzten Zustand;- Entwicklung und Testung von allosterischen Modellsubstanzen: optimale "Spaghetti-artige" Modulatoren; rigidisierte Moleküle; Strychnin-artige Förderer der Agonistbindung;- Validierung und Optimierung eines 3-dimensionalen molekularen Modells der Alloster-Orthoster-Interaktion mit M2-Rezeptoren.