食道幹細胞を用いたバレット食道発生機序の解明

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Barrett食道の発生には胆汁酸の食道内への逆流が重要な因子であることが示唆されてきた。我々はこれまでに転写因子であるCdx1およびCdx2がBarrett食道の発生において極めて重要な役割をもち、これらは胆汁酸刺激によってその発現が誘導されることを報告してきた。今回の検討ではBarrett食道モデルである胆汁酸逆流ラットを作成し、Barrett食道粘膜に転写因子であるKruppel-like factor 4(KLF4)が高発現することを見出した。この結果によって胆汁酸刺激によって食道下部にKLF4の発現が誘導され、Barrett食道の発生に関与することが示唆された。つづいて食道扁平上皮細胞を用いたin vitroの検討では、胆汁酸刺激によってKLF4のプロモーター活性が増強されること、胆汁酸刺激によって食道扁平上皮細胞にKLF4の発現が誘導されること、またその作用はKLF4のプロモーターに存在するNF-kB結合領域が重要な役割をもつことを見出した。さらにKLF4の発現はBarrett食道の発生においてCdx2と相互作用を持つことを見出した。さらにKLF4を食道扁平上皮細胞に強制発現させると、Barrett食道のマーカーであるMUC2やcytokeratin 20の発現が誘導されることを見出し、KLF4はBarrett食道の原因遺伝子となる可能性を示した。これらの結果から食道扁平上皮細胞への胆汁酸刺激によってCdx1、Cdx2だけでなく、KLF4の発現によって複雑なネットワークが形成され、最終的にBarrett食道の発生を引き起こす可能性が示唆された。