炎症性腸疾患発症におけるNEMO変異とその復帰変異に伴う体細胞モザイクの意義

炎症性腸疾患の発症病態を解明するために,NEMO遺伝子変異とその復帰変異に伴う体細胞モザイクの可能性に着目して解析を行った.原発性免疫不全症候群の一疾患である伴性遺伝型外胚葉異形成免疫不全症(X-EDA-ID)ではNEMOに変異を認め,本疾患患者は高率に炎症性腸疾患を合併する.われわれが自己免疫疾患症状,炎症性腸疾患を発症したX-EDA-ID症例を解析したところ,末梢血,炎症腸管粘膜のいずれでも腫瘍壊死因子(TNFα)産生CD4T,CD8T細胞の著しい増加を認めた.末梢血T細胞には高率に復帰変異細胞が検出され,復帰変異細胞はPHA刺激下で変異細胞に比し増殖優位性を示した.T細胞受容体レパトア(Vβ)の偏りが認められ,復帰変異細胞増殖が免疫制御異常,自己免疫疾患発症に関与したものと考えられた.よって,NEMO変異腸上皮のアポトーシス高感受性による腸上皮破綻と,復帰変異に起因する粘膜下免疫制御異常の両方の機序によって,侵入腸内細菌による粘膜下炎症が惹起され炎症性腸疾患発症に至ったものと考えられた.本症例では抗TNFαモノクローナル抗体により症状改善,粘膜炎症の改善が認められ,同時に末梢血TNFα産生CD4T,CD8T細胞が減少した.抗TNFαモノクローナル抗体の標的はTNFα産生復帰変異細胞であり,末梢血TNFα産生T細胞比率はTNFα遮断療法の効果を反映する指標になる可能性が示された.NEMO変異細胞と復帰変異細胞の体細胞キメリズムは炎症性腸疾患発症に関与しており,今後炎症性腸疾患の病態を解明する上で有用な知見と考えられた.

炎症性腸疾患の発症病態を解明するために,NEMO遺伝子変異とその復帰変異に伴う体細胞モザイクの可能性に着目して解析を行った.原発性免疫不全症候群の一疾患である伴性遺伝型外胚葉異形成免疫不全症(X-EDA-ID)ではNEMOに変異を認め,本疾患患者は高率に炎症性腸疾患を合併する.われわれが自己免疫疾患症状,炎症性腸疾患を発症したX-EDA-ID症例を解析したところ,末梢血,炎症腸管粘膜のいずれでも腫瘍壊死因子(TNFα)産生CD4T,CD8T細胞の著しい増加を認めた.末梢血T細胞には高率に復帰変異細胞が検出され,復帰変異細胞はPHA刺激下で変異細胞に比し増殖優位性を示した.T細胞受容体レパトア(Vβ)の偏りが認められ,復帰変異細胞増殖が免疫制御異常,自己免疫疾患発症に関与したものと考えられた.よって,NEMO変異腸上皮のアポトーシス高感受性による腸上皮破綻と,復帰変異に起因する粘膜下免疫制御異常の両方の機序によって,侵入腸内細菌による粘膜下炎症が惹起され炎症性腸疾患発症に至ったものと考えられた.本症例では抗TNFαモノクローナル抗体により症状改善,粘膜炎症の改善が認められ,同時に末梢血TNFα産生CD4T,CD8T細胞が減少した.抗TNFαモノクローナル抗体の標的はTNFα産生復帰変異細胞であり,末梢血TNFα産生T細胞比率はTNFα遮断療法の効果を反映する指標になる可能性が示された.NEMO変異細胞と復帰変異細胞の体細胞キメリズムは炎症性腸疾患発症に関与しており,今後炎症性腸疾患の病態を解明する上で有用な知見と考えられた.