インスリン分泌過程におけるミオシンVaの機能解析

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本研究では、調節性分泌として知られる分泌顆粒の開口放出機構を解明するために、インスリン顆粒に局在し、その動態を制御すると考えられるミオシンVaの機能について研究している。これまでの解析では、ミオシンVaのドミナントネガティブ体発現あるいはノックダウンといった手法を用いていたため、詳細な機能は明らかとなっていなかった。そこでGriscelli症候群のモデルとして知られるミオシンVaのnull変異ラットから単離した膵β細胞を用いることで、インスリン分泌過程におけるミオシンVaの明確な機能を解明し、2型糖尿病におけるインスリン分泌不全機構の解明につなげる。まず、インスリン分泌過程へのミオシンVaの関与について検討するため、野生型と変異ラットについて耐糖能を比較・検討した。その結果、絶食時の血糖値が変異ラットでは野生型に比べて低いが、耐糖能そのものには差は見られなかった。次に、インスリン分泌への影響について検討するため、各ラットより単離した膵島を用いてペリフュージョン分泌実験を行った。その結果、野生型と比較して変異ラットの膵島では、インスリン分泌量が低下していることがわかった。さらに、電子顕微鏡により分泌顆粒の分布を解析したところ、変異ラットでは高グルコース刺激による分泌顆粒の局在変化が見られなかった。つまり、ミオシンVaがないことで、分泌が抑制されていることが示唆された。以上の結果から、ミオシンVaはインスリン分泌過程において正に制御する因子である可能性が示唆された。