喫煙による慢性炎症と肺癌促進に関する研究

吸烟引起的慢性炎症和肺癌促进作用的研究

• 批准号: 22790751
• 负责人: 高橋 宏行
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22790751/
• 关键词: 肺癌; 喫煙; 炎症; 免疫学; シグナル伝達

C57BL6マウス(喫煙群)を用いて3R4Fたばこ4本/日、5日/週の喫煙暴露を2週間行い、非喫煙暴露群とともに気管支肺胞洗浄液(BALF)の各種白血球数のカウントを行ったところ、喫煙群で主に好中球とマクロファージの優位な上昇を認め、さらに肺でのIl1β, Il6, Tnfα, Mip1α, Mcp1のmRNAの発現およびELISA法におけるIL6, TNFαの分泌の優位な上昇も認められた。肺のパラフィン切片を用いたBrdU染色では喫煙群で細胞増殖が優位に亢進していることが確認された。この条件下での喫煙暴露がマウス肺における炎症・細胞増殖を惹起することが確認された。つづいて、NF-κBの活性化に必須なIKKβの発現が骨髄系細胞(マクロファージや好中球)でのみ欠損している遺伝子改変マウス(IKKβ^<Δ_<mye>>マウス)を用いて同様の実験を行ったところ、喫煙暴露によるBALF中の総細胞数、好中球数、マクロファージの増加や肺におけるIl6, Tnfα, Mip1α, Mcp1のmRNAの発現上昇およびELISA法におけるIL6, TNFαの分泌上昇は対照群に比べて優位な低下・抑制が認められた。喫煙暴露による細胞増殖の増加も対照群に比し優位に低下していた。喫煙暴露による肺の炎症および細胞増殖に、骨髄由来細胞のIKKβ-NF-κBの経路が重要な役割を果たしていることが示唆された。K-ras^<LA2->, IKKβ^<Δ_<mye>>マウス、対照群のK-ras^<LA2->, IKKβ^<flox/flox>マウスを用い、我々のすでに見いだした喫煙暴露による肺腫瘍発生促進モデルに従い喫煙暴露を行ったところ、対照群で認められた肺腫瘍数、最大肺腫瘍径の増加はK-ras^<LA2->, IKKβ^<Δ_<mye>>マウス群で認められなかった。以上のことから、喫煙による肺の骨髄細胞におけるIKKβ-NF-κBを介した慢性炎症が肺腫瘍の発生を促進することが示唆された。

C57BL6 mRNA expression in BALF after 4 days/day and 5 days/week of smoke exposure, non-smoke exposure, and exposure to IL-6 by ELISA TNFα secretion level increased significantly. The lung sections were stained with BrdU to confirm the proliferation of cells. Under these conditions, smoking exposure causes inflammation and cell proliferation. The activation of NF-κB requires the production of IKKβ in skeletal cells (IKKβ^&lt;Δ_ &gt; IKKβ^&lt;Δ_<mye>&gt; Cell proliferation due to smoke exposure is increasing and the optimal position of the population is decreasing. Smoking exposure causes lung inflammation and cell proliferation, and the IKKβ-NF-κB pathway in bone-derived cells plays an important role in the development of lung inflammation. K-ras^<LA2->, IKKβ^&lt;Δ_<mye>&gt;, K-ras^<LA2->, IKKβ^&lt;flox/flox&gt;, K-ras^ , IKKβ^&lt;Δ_&gt;, k-ras ^, IKK β ^&lt;flox/flox&gt;, k-ras ^, IKK β ^&lt;Δ_&gt;, k-ras ^&lt;Δ_&gt;, k-ras ^<LA2->, IKKβ^&lt;Δ_&gt;, K-ras^&lt;Δ_&gt;, K-ras^ , IKKβ^&lt;Δ_ &gt;, k<mye>- These findings suggest that IKKβ-NF-κB mediates chronic inflammation and promotes lung cancer development.