リンパ球における新規リゾホスファチジルセリン受容体の機能解析

リゾホスファチジルセリン(LysoPS)はマスト細胞の脱顆粒促進活性、細胞遊走、T細胞の増殖抑制活性、神経細胞の突起伸展作用など様々な作用を有することから新規リゾリン脂質メディエーターとして注目されている。LysoPSの受容体は長い間不明であったが、2006年にオーファンGPCRであったGPR34がLysoPS受容体であると報告された。また、これまでに私はオーファンGPCRであったP2Y10がLysoPS応答性を示すこと、さらにこの受容体が免疫系の組織に高発現していることを見出していた。そこで本研究ではリンパ球に着目したP2Y10の細胞・個体レベルでの機能解明を行った。マウス脾細胞のT細胞をanti-CD3抗体で刺激活性化すると、刺激後48時間までにP2Y10の発現が顕著に上昇することを見出した。そこで、このanti-CD3抗体で刺激したマウス脾臓由来リンパ球をLysoPS存在下培養したところ、LysoPSの非存在下では形成される大きなリンパ球の凝集塊がLysoPSの存在下ではほとんど形成されないことを見いだした。この細胞凝集塊の形成はリンパ球の主要な接着因子であるLFA-1に依存的であることが知られていることから、LFA-1のリガンドであるICAM-1の可溶化体を固定化したプレート上でリンパ球を培養した結果、細胞の接着性がLysoPSの存在下顕著に阻害されていることがわかった。また、LysoPSはケモカイン(CCL21)で誘導される活性化リンパ球の細胞遊走を顕著に抑制した。従って、LysoPSは活性化リンパ球のLFA-1による細胞接着能を抑制し、リンパ球の細胞遊走やターゲット細胞との接着を負に調節していることが示唆された。

リゾホスファチジルセリン(LysoPS)はマスト細胞の脱顆粒促進活性、細胞遊走、T細胞の増殖抑制活性、神経細胞の突起伸展作用など様々な作用を有することから新規リゾリン脂質メディエーターとして注目されている。LysoPSの受容体は長い間不明であったが、2006年にオーファンGPCRであったGPR34がLysoPS受容体であると報告された。また、これまでに私はオーファンGPCRであったP2Y10がLysoPS応答性を示すこと、さらにこの受容体が免疫系の組織に高発現していることを見出していた。そこで本研究ではリンパ球に着目したP2Y10の細胞・個体レベルでの機能解明を行った。マウス脾細胞のT細胞をanti-CD3抗体で刺激活性化すると、刺激後48時間までにP2Y10の発現が顕著に上昇することを見出した。そこで、このanti-CD3抗体で刺激したマウス脾臓由来リンパ球をLysoPS存在下培養したところ、LysoPSの非存在下では形成される大きなリンパ球の凝集塊がLysoPSの存在下ではほとんど形成されないことを見いだした。この細胞凝集塊の形成はリンパ球の主要な接着因子であるLFA-1に依存的であることが知られていることから、LFA-1のリガンドであるICAM-1の可溶化体を固定化したプレート上でリンパ球を培養した結果、細胞の接着性がLysoPSの存在下顕著に阻害されていることがわかった。また、LysoPSはケモカイン(CCL21)で誘導される活性化リンパ球の細胞遊走を顕著に抑制した。従って、LysoPSは活性化リンパ球のLFA-1による細胞接着能を抑制し、リンパ球の細胞遊走やターゲット細胞との接着を負に調節していることが示唆された。