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転写因子CREBの遺伝子変異による新規胎児致死症候群の解析

转录因子CREB基因突变引起的一种新型胎儿致死综合征的分析

基本信息

批准号：
22659073
负责人：
藤本昌代
金额：
$ 1.37万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究課題は、子宮内発育遅延による死産・新生児死亡の病理解剖症例を対象に、シグナル伝達に関連する転写調節因子や形態形成に関連した遺伝子の異常を解析し、病態との関わりを検討し、新規の胎児致死症候群を同定することをめざす。これまでに、子宮内胎児死亡剖検症例のパラフィン包埋病理組織からCREBのexon 5の遺伝子変異を検出している。116番目アミノ酸がアスパラギンからグリシンに変異(CREE116)するものであり、この変異が機能的ドメインのどの位置に存在するか、アミノ酸の3次元解析から想定される部位について、詳細を検討中である。症例と同一のCREB変異体の発現ベクターを構築して培養細胞に導入し、CRE-luciferaseを用いたレポーターアッセイを行った結果、CREB116の転写促進活性は野生型の1/6と著しい減弱を示した。培養細胞に、野生型とCREB116、既報のCERB変異体を導入して免疫沈降Western blotting法にて比較検討すると、CREB116では、CREB蛋白のリン酸化は野生型と同等であったが、その後の転写共役因子CBP/P300との結合が見られず、dominant negativeとして作用し、野生型と競合することで、転写効率を下げる可能性が示唆された。アミノ酸変異が共役因子との結合に及ぼす影響について、詳細を検討中である。発端となった症例では、諸臓器の異常の中でも、肺の拡張障害が高度で治療抵抗性であった。CREB116が、特定臓器の形態異常や機能不全を引き起こす機序は明らかでない。本年度は、肺の病理組織を用いて、肺胞上皮の蛋白発現を検索した。新生児/胎児死亡の剖検例で、CREB野生型の症例を対象に比較検討すると、一連のサーファクタント関連蛋白のうち、著しい低下を示すものがあり、呼吸不全に寄与した可能性が示唆された。以上の知見に関しては、今後内外の学会にて報告するとともに、論文投稿準備中である。

This study aims to investigate the relationship between fetal death and fetal mortality in utero, and the relationship between fetal mortality and morphogenesis. This is the first time that we've seen a case of fetal death in utero. 116. The position of the function of the acid is different from that of the acid (CREE116). The position of the acid is different from that of the acid. The acid is analyzed in three dimensions. The expression of CREB116 was 1/6 lower than that of wild type when CREB116 was introduced into cultured cells. When wild type, CREB116, and previously reported CERB variants were introduced into cultured cells and compared by immunoprecipitation Western blotting, CREB116 showed that the phosphorylation of CREB protein was equivalent to that of wild type, and the subsequent binding of the transcription co-factor CBP/P300 was found to be a dominant negative, which indicated the possibility of lower transcription efficiency. The combination of different factors and the influence of different factors are discussed in detail. The symptoms of the disease are abnormal, and the lung is highly resistant to treatment. CREB116, abnormal shapes and incomplete functions of specific devices are caused by this mechanism. This year, the use of lung pathology and protein expression in lung epithelial cells were investigated. A comparative study of neonatal/fetal mortality profiles, CREB wild-type symptoms, and the likelihood of respiratory failure was conducted. The above knowledge is related to the preparation of future reports and papers.