脳内ナトリウムセンサー分子と体液恒常性調節ホルモンの機能連関

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体液のナトリウムイオン(Na^+)濃度の恒常性は生命維持に必須である。これまでの我々の一連の研究から、Naチャンネル分子Na_xが脳内体液Na^+レベルセンサーとして機能し、塩分摂取を行動レベルで制御していることが明らかとなってきた。本研究は、脳弓下器官のエンドセリンB受容体によるNa_xの開口調節が動物個体の塩分摂取行動を制御する可能性を、分子・細胞から行動レベルに至る実験手法を駆使して統合的に明らかにすることを目指している。22年度は主に分子・細胞に着目した研究を行った。現在までの我々の研究から、Na_xは細胞外Na^+濃度の上昇により活性化されることが明らかとなっている。本研究により、Na_xはエンドセリンB受容体の活性化を介しても活性化が起こることを明らかとなった。一方でエンドセリンA受容体やアンジオテンシンII受容体を刺激してもNa_xの活性化は認められなかった。またエンドセリンB受容体の拮抗薬を用いた実験から細胞外Na^+濃度の上昇によるNa_xの活性化はエンドセリンによる開口と独立していることが明らかとなり、Na_xには2つの活性化メカニズムがあることが分かった。またエンドセリンB受容体の活性化によるNa_xの活性化はエンドセリンB受容体→プロテインキナーゼC→MAPK/ERKキナーゼ→ERK1/2経路の活性化を介していた。そこでNa_x自身がリン酸化修飾により開口している可能性を考え、Na_xに存在する細胞内領域がERKによりリン酸化を受けるかを確認した。その結果、Na_xに存在する5つの細胞内領域のうち、2つでERKによるリン酸化が認められた。電位依存性Na^+チャンネルファミリー分子が、少数ながらその細胞内領域のリン酸化を受けることにより活性化・不活性化の時間特性や電流量などが変化することは知られている。しかし、リン酸化によりチャンネルの開口が起こる現象に関しては全く報告がない。Na_xのリン酸化による開口が実証されれば、チャンネル分子の全く新しい開口機構が明らかとなると期待される。