鉄代謝異常に着目した新たな神経変性疾患モデルマウスの確立とその解析

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究では鉄代謝異常と神経変性疾患の因果関係の解明を目指し、神経細胞特異的に反応性に富んだ鉄を増加させたトランスジェニックマウス(IRP2 Tg)を作製し、神経変性疾患のモデルマウスとの交配実験を行うことで、鉄代謝異常が神経変性の増悪因子となることを示すとともに、発症および病態形成機構の経時的観察を目的としている。H22年度はパーキンソン病に焦点を絞り、培養細胞レベルおよび変異マウスの解析を行った。近年、ダメージを受けたミトコンドリアにparkinが局在化し、ミトコンドリアをミトファジーによる分解に導くことでミトコンドリアの品質管理を行っていることを示唆する報告が数多くなされている。そこで、SH-SY5Y細胞にparkinとIRP2を過剰発現し、培養上清に鉄を添加して観察を行ったところ、対照群と比較し、細胞内における反応性に富んだ鉄量の増加、ミトコンドリアの形態変化、膜電位の低下が認められ、さらにparkinの局在化が観察された。この観察結果はparkin KOマウスが目立った表現型を示さないのに対し、IRP2 Tg parkin KO二重変異マウスが寡動の症状を呈する理由になるのではないかと考えている。また、IRP2 Tgマウスの脳における反応性に富んだ鉄量の増加を定量的に確認することにも成功し、さらに、蛍光免疫染色によりIRP2 Tgや二重変異マウスの神経細胞ではミトコンドリアにおける酸化ストレスの増大が認められるのではないかと考えられる観察結果が得られ、今後詳細な解析を行う予定である。