炎症性乳癌の可塑性に関わる分子機構解析と標的治療開発

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今年度は、マウス炎症性乳癌モデルを作成し、発癌のメカニズムと、作成した乳癌の病態をになう細胞画分(cancer initiating cells)を同定することを目標とした。まず、癌抑制遺伝子のInk4a/Arfのノックアウトと、癌遺伝子変異型H-RAS(G12V)の組み合わせにより、マウス乳腺細胞から乳癌の誘導に成功した。また、Ink4a/Arfのノックアウトにより、in vitro、in vivoにおいてマウス乳腺細胞の分化能が阻害されることが明らかとなり、ヒト乳癌においてもInk4a/Arf遺伝子座の不活化に伴う分化不全が乳癌の発端である可能性が示唆された。また、誘導された乳癌は、悪性度が極めて高く、マイクロアレイ解析によれば、高い増殖能とインターフェロン応答(ウイルス感染や炎症により惹起されるシグナル応答)が際立っていた。よって、我々は臨床的な悪性度と分子的な観点から、誘導されたマウス乳癌は、ヒト炎症性乳癌に極めて類似した病態であると結論づけた。さらに、腫瘍細胞の分取とその後の同種間移植実験により、CD49fの発現の低い細胞分画(CD49f^<low>)が最も高い腫瘍活性を有していることを明らかにした。このCD49f^<low>分画はさらに静止期(細胞分裂していない)細胞と分裂期細胞に分けられ、驚いたことに静止期細胞がより高い腫瘍活性を有していた。この腫瘍活性の高いCD49f^<low>静止期細胞の分子特性をCD49f^<high>細胞を比較対照として、マイクロアレイにて発現解析を行うと、Endothelin Receptor Type Aが高発現していることが分かった。まとめると、我々の癌モデルにおけるcancer initiating cellはCD49f^<low>静止期細胞であり、Endothelin Receptor Type Aの高発現が特徴的であった。次年度は、我々が作成した癌モデルがヒトの癌にどのように適され得るかを、考察検討し、臨床応用への裏付けとなる理論の構築と、検証実験を行う予定である。