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Studies on a role of TGF-beta mimetic activity of HCV NS3 protease in pathogenesis of liver cirrhosis

HCV NS3蛋白酶TGF-β模拟活性在肝硬化发病机制中的作用研究

基本信息

批准号：
23390202
负责人：
KOJIMA SOICHI
金额：
$ 12.48万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011-04-01 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

Viruses sometimes mimic host proteins and hijack the host cell machinery. Hepatitis C virus (HCV) causes liver fibrosis, a process largely mediated by the overexpression of TGF-beta and collagen, although the precise underlying mechanism is unknown. We found that HCV non-structuralprotein 3 (NS3) protease affects the antigenicity and bioactivity of TGF-beta2 in (CAGA)9-Luc CCL64 cells and in human hepatic cell lines via binding to TGF-beta type I receptor (TbetaRI). TNF-alpha facilitates this mechanism by increasing the colocalization of TbetaRI with NS3 protease on the surface of HCV-infected cells. An anti-NS3 antibody against computationally predicted binding sites for TbetaRI blocked the TGF-beta mimetic activities of NS3 in vitro and attenuated liver fibrosis in HCV-infected chimeric mice. These data suggest that HCV NS3 protease mimics TGF-beta2 and functions, at least in part, via directly binding to and activating TbetaRI, thereby enhancing liver fibrosis.

病毒有时模仿宿主蛋白质并劫持宿主细胞机制。丙型肝炎病毒（HCV）引起肝纤维化，这一过程主要由tgf - β和胶原蛋白的过度表达介导，尽管其确切的潜在机制尚不清楚。我们发现HCV非结构蛋白3 （NS3）蛋白酶通过与tgf - β I型受体（TbetaRI）结合，影响tgf - β 2在（CAGA）9-Luc CCL64细胞和人肝细胞系中的抗原性和生物活性。tnf - α通过增加TbetaRI与NS3蛋白酶在hcv感染细胞表面的共定位促进了这一机制。一种针对计算预测的TbetaRI结合位点的抗NS3抗体在体外阻断了NS3的tgf - β模拟活性，并减轻了hcv感染嵌合小鼠的肝纤维化。这些数据表明，HCV NS3蛋白酶模拟tgf - β 2，并至少部分通过直接结合和激活TbetaRI起作用，从而增强肝纤维化。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

TGF-β受容体の活性化を抑制する活性を有する化合物、そのスクリーニング方法、並びにC型ウイルスに起因する疾患の予防又は治療のための組成物

具有抑制TGF-β受体活化活性的化合物、其筛选方法以及用于预防或治疗由C型病毒引起的疾病的组合物

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

理研報道発表資料「C型肝炎ウイルス(HCV)が肝線維化を進行させるメカニズムを解明」2013年11月27日

RIKEN 新闻稿“阐明丙型肝炎病毒 (HCV) 促进肝纤维化的机制”2013 年 11 月 27 日

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Antiviral activity of glycyrrhizin against hepatitis C virus in vitro.

DOI：
10.1371/journal.pone.0068992
发表时间：
2013
期刊：
PloS one
影响因子：
3.7
作者：
Matsumoto Y;Matsuura T;Aoyagi H;Matsuda M;Hmwe SS;Date T;Watanabe N;Watashi K;Suzuki R;Ichinose S;Wake K;Suzuki T;Miyamura T;Wakita T;Aizaki H
通讯作者：
Aizaki H

Neovessel formation promotes liver fibrosis via providing latent transforming growth factor-β