Structural study for understanding the molecular mechanism of ectodomain shedding by ADAM family proteinases

了解 ADAM 家族蛋白酶胞外域脱落分子机制的结构研究

• 批准号: 23570156
• 负责人: TAKEDA Soichi
• 金额: $ 3.49万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23570156/
• 关键词: プロテアーゼ; シグナリング; 構造生物学; 基質認識機構; マルチドメイン構造; X線結晶構造解析; タンパク質間相互作用; ディスインテグリン; エクトドメインシェディング; ADAM; 蛇毒; トロンビン産生

ADAM proteinases are mostly type-1 membrane-bound glycoproteins and function as major sheddases for the processing of cell-surface-protein ectodomains, including the latent forms of growth factors and cytokines. ADAMs play key roles in normal development and morphogenesis and are associated with several diseases, including cancer and Alzheimer's disease. There are no consensus amino acid sequences around the sites cleaved by ADAMs and the molecular mechanism how ADAMs recognize the target molecules remains elusive. We focused on several ADAMs from snake venoms for crystallographic studies because snake ADAMs are soluble proteinases without membrane-spanning regions and usually display high specificity for distinct target molecules. Multactivase isolated from Echis multimantus has a prothrombin-activating activity. We have determined a crystal structure of the exosite domain of Multactivase and discussed the molecular mechanism of prothrombin recognition for cleavage by Multactivase.

ADAM蛋白水解酶主要是1型膜结合糖蛋白，是细胞表面蛋白胞外结构域加工的主要脱水酶，包括潜在形式的生长因子和细胞因子。ADAMS在正常发育和形态发生中发挥关键作用，并与包括癌症和阿尔茨海默病在内的几种疾病有关。亚当斯切割的位点周围没有一致的氨基酸序列，亚当斯如何识别目标分子的分子机制仍然难以捉摸。我们主要针对蛇毒中的几种ADAM进行结晶学研究，因为蛇ADAM是没有跨膜区域的可溶性蛋白水解酶，通常对不同的靶分子表现出高度的特异性。从马尾藻中分离得到的多活化酶具有凝血酶原激活活性。我们测定了多活化酶外切结构域的晶体结构，并讨论了多活化酶识别凝血酶原裂解的分子机制。

项目成果

Russellysin (Book chapter)” In The 3rd edition of Handbook of Proteolytic Enzymes (Rawlings, N. and Salvesen, G. (ed.))

Russelllysin（书籍章节）”，《蛋白水解酶手册》第三版（Rawlings, N. 和 Salvesen, G.（编辑））

• 发表时间: 2013
• 作者: Kanazawa,(4人);Sato;Kitajima.;Takeda S
• 通讯作者: Takeda S

P475S型ADAMTS13の非触媒領域の立体構造決定

P475S型ADAMTS13非催化区三维结构的测定

• 发表时间: 2011
• 作者: 中山大輔;秋山正志;武田壮一;小亀浩市;高木淳一;宮田敏行
• 通讯作者: 宮田敏行

Russellysin (Book chapter)"In The 3^<rd> edition of Handbook of Proteolytic Enzymes (Rawlings, N. and Salvesen, G. (ed.))

Russelllysin（书籍章节）“《蛋白水解酶手册》第 3^<rd> 版（Rawlings, N. 和 Salvesen, G.（编辑））

• 发表时间: 2013
• 作者: Yongchol Shin;Masashi Akiyama;Toshiyuki Miyata;et al;Takeda S.
• 通讯作者: Takeda S.

Crystal structure of an ADAMTS13 mutant with the East Asian-specific P475S polymorphism

具有东亚特异性 P475S 多态性的 ADAMTS13 突变体的晶体结构

• 发表时间: 2013
• 期刊: J. Thromb. Haemost.
• 作者: Akiyama M;Nakayama D;Takeda S;Kokame K;Takagi J;Miyata T.
• 通讯作者: Miyata T.

ADAMTS13研究の最先端

ADAMTS13 研究的前沿

• 发表时间: 2012
• 期刊: 臨床血液
• 作者: 宮田敏行;小亀浩市;秋山正志;坂野史朗;中山大輔;武田壮一
• 通讯作者: 武田壮一