The role of BRCA1-HERC2 complex in DNA replication fork progression and stress response

BRCA1-HERC2 复合物在 DNA 复制叉进展和应激反应中的作用

• 批准号: 23590348
• 负责人: WU WENWEN
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: St. Marianna University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23590348/
• 关键词: HERC2; BRCA1; Claspin; 複製フォーク; ＡＴＲＩＰ; ＭＣＭ２; 細胞周期チェックポイント; ATRIP; 細胞周期; claspin

HERC2 is an E3 ubiquitin ligase that targets breast cancer suppressor BRCA1 for degradation. Here we show that HERC2 is a component of the DNA replication fork complex that plays a critical role in DNA elongation and origin firing. In the presence of BRCA1, HERC2 interacts with Claspin, a protein essential for G2/M checkpoint activation and replication fork stability. Claspin depletion slowed S-phase rogression and additional HERC2 depletion reduced the effect of Claspin depletion. HERC2 interacts with replication fork complex proteins. Depletion of HERC2 alleviated the slow replication fork progression in Claspin-deficient cells, suppressed enhanced origin firing. During replication stress response, the amount of HERC2 is increased in the ATRIP complex, to result in an increase of MCM2 phosphorylation by ATR. HERC2, Claspin, and BRCA1 possibly cooperate on activation of Chk1 and Plk1 to regulate DNA replication progression and origin firing by facilitating MCM2 phosphrylation.

HERC2是一种E3泛素连接酶，靶向抑制乳腺癌的BRCA1降解。在这里，我们表明HERC2是DNA复制叉复合物的组成部分，在DNA伸长和起源射击中起着至关重要的作用。在存在BRCA1的情况下，HERC2与Claspin相互作用，Claspin是G2/M检查点激活和复制叉稳定性所必需的蛋白质。 claspin耗竭减慢了S期的rog骨，而额外的HERC2耗竭降低了claspin耗竭的作用。 HERC2与复制叉复合蛋白相互作用。 HERC2的耗竭缓解了claspin缺陷细胞中缓慢的复制叉进展，从而抑制了增强的起源点火。在复制应力响应中，ATTRIP复合物中HERC2的量增加，从而导致ATR升高MCM2磷酸化。 HERC2，CLASPIN和BRCA1可能会在CHK1和PLK1的激活上合作，以通过促进MCM2磷酸化来调节DNA复制进展和起源。

项目成果

BRCTドメインとHP1γの結を介したDNA損傷局所へのBARD1の集積

通过 BRCT 结构域和 HP1γ 的关联，BARD1 在 DNA 损伤位点积累

• 发表时间: 2013
• 作者: 富田毅;平塚佐千枝;丸義朗;岡本 安雄， 崔 弘， 吉岡 和晃， 多久和 典子， 多久和 陽．;呉文文
• 通讯作者: 呉文文

ユビキチンリガーゼHERC2とBRCA1によるDNA複製およびチェックポイント制御

泛素连接酶 HERC2 和 BRCA1 的 DNA 复制和检查点控制

• 发表时间: 2012
• 作者: 太田智彦;呉 文文;ベンキタラマン アショック
• 通讯作者: ベンキタラマン アショック

Aberrant DNA methylation status of DNA repair genes in breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy

新辅助化疗乳腺癌中DNA修复基因的异常DNA甲基化状态

• 发表时间: 2013
• 期刊: Genes to Cells
• 影响因子: 2.1
• 作者: Watanabe Y;Maeda I;Oikawa R;Wu W;Tsuchiya K;Miyoshi Y;Itoh F;Tsugawa K;Ohta T
• 通讯作者: Ohta T

ヘテロクロマチン領域のDNA損傷応答におけるBRCA1-E3活性の役割

BRCA1-E3 活性在异染色质区域 DNA 损伤反应中的作用

• 发表时间: 2013
• 作者: 家口勝昭;富田毅;丸義朗;岡本 安雄， 崔 弘， 吉岡 和晃， 多久和 典子， 多久和 陽．;呉文文
• 通讯作者: 呉文文

HERC2 Interacts with Claspin and Regulates DNA Origin Firing and Replication Fork Progression

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-11-0385
• 发表时间: 2011-09-01
• 期刊: CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.2
• 作者: Izawa, Naoki;Wu, Wenwen;Ohta, Tomohiko
• 通讯作者: Ohta, Tomohiko