Molecular mechanism of arsenite therapy against adult T-cell leukemia

亚砷酸盐治疗成人T细胞白血病的分子机制

• 批准号: 23591376
• 负责人: FUJII Masahiro
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23591376/
• 关键词: ATL; 白血病; 亜砒酸; USP10; ストレス顆粒; G3BP1; ROS; HTLV-1; ＡＴＬ; stress granules; 亜ヒ酸; アポトーシス

HTLV-1 is a causative agent of adult T-cell leukemia (ATL). Combination therapy containing arsenite has been shown to be effective to ATL patients.In this study, we identified that USP10 as a binding partner of HTLV-1 Tax oncoprotein. We established USP10 knockout mice and its knockout cells. USP10 mutants in USP10-knockout cells indicated that USP10 inhibits arsenite-induced apoptosis by reducing ROS production by forming stress granules. USP10 interacted with G3BP1 and the interaction is critical for inhibition of apoptosis induced by arsenite. USP10 knockdown in T-cells augmented apoptosis induced by arsenite. Arsenite induced more apoptosis in ATL cells than HTLV-1-uninfected T-cell lines. Tax augmented arsenite-induced apoptosis in cells, and the augmentation needs the interaction with USP10. These results indicated that USP10 is a cellular protein controlling sensitivity of leukemia T-cells to arsenite therapy.

HTLV-1是成人T细胞白血病(ATL)的病原体。在这项研究中，我们确定USP10是HTLV-1 Tax癌蛋白的结合伙伴。我们建立了USP10基因敲除小鼠及其基因敲除细胞。USP10基因敲除细胞中的USP10突变体表明，USP10通过形成应激颗粒减少ROS的产生，从而抑制亚砷酸盐诱导的细胞凋亡。USP10与G3BP1相互作用，这种相互作用在抑制亚砷酸盐诱导的细胞凋亡中起关键作用。抑制T细胞内USP10基因表达可增强亚砷酸盐诱导的细胞凋亡。亚砷酸盐诱导ATL细胞的凋亡率高于未感染HTLV-1的T细胞系。Tax增强亚砷酸盐诱导的细胞凋亡，其增强作用需要与USP10相互作用。这些结果表明，USP10是一种控制白血病T细胞对亚砷酸盐治疗敏感性的细胞蛋白。

项目成果

HTLV-1 TaxによるNF-kBを介した増殖メカニズムの解析

HTLV-1 Tax分析NF-kB介导的增殖机制

• 发表时间: 2013
• 作者: 水口真理子;樋口雅也;藤井雅寛;中村正孝
• 通讯作者: 中村正孝

PDZ蛋白MAGI-1の不活化はHTLV-1のTaxによるＴ細胞のトランスフォーメーションに関与する

PDZ 蛋白 MAGI-1 失活参与 HTLV-1 Tax 的 T 细胞转化

• 作者: 藤井雅寛;高橋雅彦;樋口雅也;Makokha Grace Naswa
• 通讯作者: Makokha Grace Naswa

Distinct functions of HTLV-1 Tax1 and HTLV-2 Tax2 contribute to the pathogenesis

HTLV-1 Tax1 和 HTLV-2 Tax2 的独特功能有助于发病机制

• 发表时间: 2011
• 作者: 樋口雅也;高橋雅彦;藤井雅寛
• 通讯作者: 藤井雅寛

HTLV-1 TaxはUSP10と結合することによりT細胞におけるROS産生とアポトーシス誘導を活性化する

HTLV-1 Tax 通过与 USP10 结合激活 T 细胞中 ROS 的产生和凋亡诱导

• 发表时间: 2013
• 作者: 高橋雅彦;樋口雅也;藤井雅寛
• 通讯作者: 藤井雅寛

Human T‐cell leukemia virus type 1 Tax protein interacts with and mislocalizes the PDZ domain protein MAGI‐1

人类 T 细胞白血病病毒 1 型 Tax 蛋白与 PDZ 结构域蛋白 MAGI-1 相互作用并使其错误定位

• 发表时间: 2013
• 期刊: Cancer Science
• 影响因子: 5.7
• 作者: G. N. Makokha;Masahiko Takahashi;M. Higuchi;Suguru Saito;Yuetsu Tanaka;M. Fujii
• 通讯作者: M. Fujii