Zellzyklusregulation, Apoptoseresistenz und klinische Resistenz kolorektaler Adenokarzinome gegenüber multimodaler Therapie

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In Vorarbeiten haben wir gezeigt, dass Störungen der Zellzyklusregulation für Therapieansprechen und Prognose von humanen Tumorerkrankungen von Bedeutung sind: das tumorfreie Überleben von Patienten mit Rektumkarzinomen ist nach einer multimodalen Behandlung mit Radiochemotherapie plus/minus Hyperthermie deutlich reduziert, wenn im Verlauf der Behandlung die Expression von p21 WAF1/CIPI1 in den residualen Tumorzellen ansteigt. In Experimenten mit Tumorzelllinien konnten wir zeigen, dass in p21 WAF1/CIPI1 k.o. Zellen die Apoptoseempfindlichkeit gegenüber 5-Fluorouracil und Bestrahlung gesteigert ist. In 14-3-3-s k.o. Zellen hingegen war eine deutliche Steigerung der Apoptosesensitivität gegenüber Hyperthermie-induzierter Apoptose zu sehen. Sowohl p21 WAF1/CIPI1 als auch 14-3-3-s sind Zellzyklusregulatoren, die den Übergang in die M-Phase amm G2-Checkpunkt blockieren. p21 wird über den p53-Signalweg nach genotoxischem Stress induziert. p21 vermittelt einen neuartigen Therapie-induzierten Resistenzmechanismus. Dies wiederum ist für das Design von multimodalen Therapieansätzen bei Tumorpatienten von Bedeutung. Unsere Ziele sind daher, zum einen eine Rationale für den zeitlichen Ablauf solcher multimodalen Therapien in der Klinik zu erarbeiten (am Zelllinienmodell) und zum anderen die an diesem Resistenzmechanismus beteiligten Regulatoren am G2Checkpunkt zu identifizieren. Weiterhin sollen präklinische Untersuchungen zur pharmakologischen Durchbrechung des G2-Checkpunktes erfolgen, um diesen Resistenzmechanismus aufzuheben. Diese Arbeiten sollen der Vorbereitung für eine klinische Studie zur Durchbrechung von Resistenzen bei er Behandlung von Rektumkarzinomen mit Radiochemotherapie dienen.