溶骨性疾患と加齢における骨の恒常性におけるB細胞の役割の解明

[背景】破骨細胞促進因子、RANKLはヒトの関節リウマチや骨粗鬆症に対する治療標的として注目されている。また、RANKLはリンパ節形成や胸腺上皮細胞の分化を介した胸腺免疫寛容の成立等、免疫系の発生・制御において極めて重要な役割を果たしていることも明らかになっている。[目的]関節リウマチや骨粗鬆症の病態形成における免疫細胞由来RANKLシグナルの重要性を検討する。具体的には(1)関節炎および引き続いて生じる骨破壊に関与するRANKL発現細胞、(2)閉経後骨粗鬆症発症の原因となるRANKL発現細胞、の同定を行う。[方法]細胞系列特異的なRANKL欠損マウスを用い、既に実験的関節リウマチモデルとして確立されている(1)コラーゲン誘導性関節炎、II)抗コラーゲン抗体誘導性関節炎、および、閉経後骨粗鬆症モデルである(III)卵巣摘出誘導性骨粗霧症を用いた。[結果・考察1(1)骨芽細胞/軟骨細胞系列特異的、骨細胞特異的なRANKL欠損マウスを用い、コラーゲン誘導性関節炎における関節炎と骨破壊各々の病態形成に必要な細胞群の同定を試みた。意外なことに、骨芽細胞1軟骨細胞系列特異的RANKL欠損マウスおよび骨細胞特異的なRANKL欠損マウスは関節炎が重症化し、これらマウスにおける免疫制御機構の破綻が予想された。(2)抗コラーゲン抗体誘導性関節炎における骨破壊に関与する細胞群の同定を試みた。滑膜細胞およびT細胞特異的RANKL欠損マウスでは骨破壊が抑制されたことから、抗コラーゲン抗体誘導性関節炎においては滑膜細胞およびT細胞由来RANKLが骨破壊を促進することが明らかになった。(3)卵巣摘出誘導性骨粗鬆症モデルを用い、骨細胞特異的RANKL欠損マウスにおける性ホルモン欠乏性骨粗霧症を検討した。驚いたことに、骨細胞上に発現するRANKLは骨粗霧症病態形成に関与しないことが分かった。骨細胞は最終分化した成熟細胞であり、性ホルモン欠乏性骨粗鬆症発症には細胞増殖が盛んな未分化骨細胞の寄与が大きいと考えている。

[背景】破骨細胞促進因子、RANKLはヒトの関節リウマチや骨粗鬆症に対する治療標的として注目されている。また、RANKLはリンパ節形成や胸腺上皮細胞の分化を介した胸腺免疫寛容の成立等、免疫系の発生・制御において極めて重要な役割を果たしていることも明らかになっている。[目的]関節リウマチや骨粗鬆症の病態形成における免疫細胞由来RANKLシグナルの重要性を検討する。具体的には(1)関節炎および引き続いて生じる骨破壊に関与するRANKL発現細胞、(2)閉経後骨粗鬆症発症の原因となるRANKL発現細胞、の同定を行う。[方法]細胞系列特異的なRANKL欠損マウスを用い、既に実験的関節リウマチモデルとして確立されている(1)コラーゲン誘導性関節炎、II)抗コラーゲン抗体誘導性関節炎、および、閉経後骨粗鬆症モデルである(III)卵巣摘出誘導性骨粗霧症を用いた。[結果・考察1(1)骨芽細胞/軟骨細胞系列特異的、骨細胞特異的なRANKL欠損マウスを用い、コラーゲン誘導性関節炎における関節炎と骨破壊各々の病態形成に必要な細胞群の同定を試みた。意外なことに、骨芽細胞1軟骨細胞系列特異的RANKL欠損マウスおよび骨細胞特異的なRANKL欠損マウスは関節炎が重症化し、これらマウスにおける免疫制御機構の破綻が予想された。(2)抗コラーゲン抗体誘導性関節炎における骨破壊に関与する細胞群の同定を試みた。滑膜細胞およびT細胞特異的RANKL欠損マウスでは骨破壊が抑制されたことから、抗コラーゲン抗体誘導性関節炎においては滑膜細胞およびT細胞由来RANKLが骨破壊を促進することが明らかになった。(3)卵巣摘出誘導性骨粗鬆症モデルを用い、骨細胞特異的RANKL欠損マウスにおける性ホルモン欠乏性骨粗霧症を検討した。驚いたことに、骨細胞上に発現するRANKLは骨粗霧症病態形成に関与しないことが分かった。骨細胞は最終分化した成熟細胞であり、性ホルモン欠乏性骨粗鬆症発症には細胞増殖が盛んな未分化骨細胞の寄与が大きいと考えている。