胎仔期バルプロ酸投与マウスの精神異常行動発現に関わる分子基盤解析

胎儿丙戊酸治疗小鼠精神病行为的分子基础分析

• 批准号: 11J03070
• 负责人: 片岡 駿介
• 金额: $ 0.83万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J03070/
• 关键词: ヒストン脱アセチル化酵素; 自閉症; 動物モデル; 学習記憶; バルプロ酸; バルプロミド

本研究では,妊娠中のバルプロ酸(VPA)服用により,出生児の精神疾患発症リスクが増大するという臨床知見に基づき,その病態モデル動物を作製し,行動薬理学ならびに組織化学的手法を駆使した解析を通して,精神異常行動発現を抑制する薬物治療方法論について追究することを目的として掲げた.近年,エピジェネティック制御異常に対してピストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害薬が有効性を示すことが示唆されており,また,神経変性疾患モデルマウスにおいて認められる学習記憶障害に対して,エピジェネティックな作用を有する薬物であるVPAおよび酪酸ナトリウム(SB)などのHDAC阻害薬が有効性を示すことが報告されている.一方,これまでに,胎生12.5日目にVPA曝露した仔マウスが発育後に,学習記憶障害を発現し,本異常行動の発現に,VPAのHDAC阻害作用による胎生期の一過性のアセチル化ヒストンレベルの増大が関与することを見出している.そこで,当該年度は,胎仔期VPA曝露マウスの異常行動の一つである学習記憶障害についてVPAおよびSBの作用を検討した.生後4週齢からVPAあるいはSBの5週間投与が,胎仔期VPA曝露マウスの学習記憶障害を改善することを見いだした.一方,本改善効果は,VPAを1週間投与した場合には検出されなかった.また,生後8週齢の胎仔期VPA曝露マウスの海馬CA1領域において,興奮性シナプスの入力を受信する微小区画である樹状突起スパイン密度が減少していることを明らかにした.さらに,胎仔期VPA曝露マウスの学習記憶障害を改善させた生後のVPAおよびSBの慢性投与が,このスパイン密度の減少を対照群と同レベルにまで回復させることを見いだした.すなわち,本マウスの学習記憶障害が,神経細胞の形態異常に起因する可能性を示した.

In this study で は, pregnancy の バ ル プ ロ acid (VPA) taking に よ り, born where 発 の mental illness sickness リ ス ク が raised large す る と い う clinical knowledge に base づ き, そ の pathological モ デ ル し the animal を cropping systems, action 薬 neo-confucianism な ら び に histochemical technique を 駆 make し た parsing を tong し て, abnormal mental action 発 now を inhibit す る 薬 content treatment methodology に つ Youdaoplaceholder0 て pursue する とを とを purpose と て て reveal げた. In recent years, エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク suppression abnormal に し seaborne て ピ ス ト ン ア off セ チ ル phenoloxidase (HDAC) inhibitor against 薬 が have sharper sex を shown す こ と が in stopping さ れ て お り, ま た, god 経 - disorder モ デ ル マ ウ ス に お い て recognize め ら れ る handicap of learning and memory に し seaborne て, エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク を な is す る 薬 content で あ る VPA お よ び butyric acid ナ ト リ ウ ム (SB) な ど の HDAC inhibitor against 薬 が have sharper sex を shown す こ と が report さ れ て い る. Side, こ れ ま で に, viviparous 12.5 day eye に VPA exposure し た seed マ ウ ス が 発 に after education, learning and memory handicap of を 発 し now, this abnormal action の 発 に, VPA の HDAC inhibitor against role に よ る TaiShengQi の transient の ア セ チ ル change ヒ ス ト ン レ ベ ル の raised large が masato and す る こ と を shows し て い る. そ こ で, when the annual は, child In childhood, VPA exposure reveals <s:1> ウス <s:1> abnormal behavior <e:1>, である である learning and memory impairment に て てVPAおよびSB <s:1> effect を検 attack た た. 4 weeks after birth 齢 か ら VPA あ る い は SB with が の 5 weeks between shots, tire larvae stage VPA exposure マ ウ ス の handicap of learning and memory を improve す る こ と を see い だ し た. Side, this improvement unseen fruit は, VPA を cast between 1 week and し た occasions に は 検 out さ れ な か っ た. ま た, 8 weeks after birth 齢 の tire larvae stage VPA exposure マ ウ ス の hippocampal CA1 area に お い て, excitatory シ ナ プ ス の を into force trusted す る tiny area painting で あ る dendritic protrusions ス パ イ ン density が reduce し て い る こ と を Ming ら か に し た. さ ら に, Tire larvae stage VPA exposure マ ウ ス の handicap of learning and memory を improve さ せ た postnatal の VPA お よ び SB with が の chronic shots, こ の ス パ イ ン density の reduce を according to group of seaborne と with レ ベ ル に ま で reply さ せ る こ と を see い だ し た. す な わ ち, this マ ウ ス の handicap of learning and memory が, god の 経 cells form cause abnormal に す る possibility を shown し た.

项目成果

ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を欠いたバルプロ酸アナログ、バルプロミド胎仔期投与の生後の情動行動と大脳皮質細胞数に対する作用

胎儿服用丙戊酸（一种缺乏组蛋白脱乙酰酶抑制活性的丙戊酸类似物）对出生后情绪行为和大脑皮层细胞数量的影响

• 发表时间: 2011
• 作者: M. Tanaka;et al.;片岡駿介
• 通讯作者: 片岡駿介

Prenatal exposure to valproic acid causes sex-dependent behavioral abnormalities and cortical pathology in mice

产前接触丙戊酸会导致小鼠性别依赖性行为异常和皮质病理学

• 发表时间: 2012
• 作者: K. Tadaki;et al.;片岡駿介
• 通讯作者: 片岡駿介

胎仔期バルプロ酸曝露はヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を介して自閉症様異常行動を誘導する

产前接触丙戊酸可通过抑制组蛋白脱乙酰酶诱导自闭症样异常行为

• 发表时间: 2012
• 作者: A. Gando;H. Yoshida;et al. (The KamLAND Collaboration;44名省略);片岡駿介
• 通讯作者: 片岡駿介

HDAC阻害作用の精神機能に及ぼす二面性

HDAC 抑制对心理功能的双重影响

• 发表时间: 2012
• 作者: R. Shimakawa;et al.;片岡駿介
• 通讯作者: 片岡駿介

バルプロ酸および酪酸の発育期慢性投与は琴仔期匹バルプロ酸曝露マウスの認知機能障害を改善する

在发育过程中长期施用丙戊酸和丁酸盐可改善儿童期接触丙戊酸的小鼠的认知功能障碍。

• 发表时间: 2013
• 作者: 山口知恵;西山徳明;甲斐 久子;三重野文晴;Shunsuke Kataoka;Yuta Hara;片岡駿介
• 通讯作者: 片岡駿介