胎仔期バルプロ酸投与マウスの精神異常行動発現に関わる分子基盤解析

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本研究では,妊娠中のバルプロ酸(VPA)服用により,出生児の精神疾患発症リスクが増大するという臨床知見に基づき,その病態モデル動物を作製し,行動薬理学ならびに組織化学的手法を駆使した解析を通して,精神異常行動発現を抑制する薬物治療方法論について追究することを目的として掲げた.近年,エピジェネティック制御異常に対してピストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害薬が有効性を示すことが示唆されており,また,神経変性疾患モデルマウスにおいて認められる学習記憶障害に対して,エピジェネティックな作用を有する薬物であるVPAおよび酪酸ナトリウム(SB)などのHDAC阻害薬が有効性を示すことが報告されている.一方,これまでに,胎生12.5日目にVPA曝露した仔マウスが発育後に,学習記憶障害を発現し,本異常行動の発現に,VPAのHDAC阻害作用による胎生期の一過性のアセチル化ヒストンレベルの増大が関与することを見出している.そこで,当該年度は,胎仔期VPA曝露マウスの異常行動の一つである学習記憶障害についてVPAおよびSBの作用を検討した.生後4週齢からVPAあるいはSBの5週間投与が,胎仔期VPA曝露マウスの学習記憶障害を改善することを見いだした.一方,本改善効果は,VPAを1週間投与した場合には検出されなかった.また,生後8週齢の胎仔期VPA曝露マウスの海馬CA1領域において,興奮性シナプスの入力を受信する微小区画である樹状突起スパイン密度が減少していることを明らかにした.さらに,胎仔期VPA曝露マウスの学習記憶障害を改善させた生後のVPAおよびSBの慢性投与が,このスパイン密度の減少を対照群と同レベルにまで回復させることを見いだした.すなわち,本マウスの学習記憶障害が,神経細胞の形態異常に起因する可能性を示した.