PACAP-RegIIIbetaの膵組織リモデリング制御に関する研究

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研究代表者が所属する研究室では、神経ペプチドPACAPがII型糖尿病で認められる膵島の過形成を抑制することを明らかにするとともに、PACAPの新規標的因子としてRegIIIbeta、を同定した。本研究では膵疾患におけるPACAP-RegIIIbetaパスウェイの機能解明を目的とし、本年度は以下の結果を得た。1.II型糖尿病を誘発したPACAP過剰発現マウス(Tg)の膵臓において、膵島よりもむしろ膵腺房で強度なRegIIIbeta発現誘導が見られることを見出した。一方膵腺房細胞株AR42J細胞においてPACAPはinsulinと協調してRegIIIbetaを相乗的に発現誘導することを見出すほか、膵β細胞株INS-1細胞ではRegIIIbeta添加により、それ自身の発現が増加すること、および高グルコース選択的な細胞増殖抑制が見られることを見出し、II型糖尿病下の膵組織において、RegIIIbetaがオートクラインあるいはパラクライン的に機能する可能性を示した。2.AR42J細胞でPACAPは、cerulein(急性膵炎誘発性の薬物)と協調してRegIIIbeta発現を相乗的に誘導すること、およびH_2O_2誘発細胞死を抑制することを見出した。また、抗RegIIIbeta中和抗体およびRegIIIbeta発現性アデノウイルスを用いた解析により、PACAPおよびceruleinによる細胞死抑制作用にRegIIIbetaが関与することを明らかにするとともに、これら細胞死抑制作用にはp38 MAP kinaseの活性化が重要な役割を果たすことを示した。3.膵β細胞特異的RegIIIbeta-Tgを作製し、II型糖尿病モデルであるKKA^yマウスと交雑させたところ、II型糖尿病時の代償反応である膵島数増加がRegIIIbetaの過剰発現で促進される可能性を見出した。また高脂肪食負荷KKA^y:PACAP-Tgでの検討から、膵島数制御におけるPACAPシグナルの重要性を支持する知見を得た。