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有機合成化学的手法を用いた癌細胞転移阻害剤の開発とそれに関する生物学的研究

利用有机合成化学方法开发癌细胞转移抑制剂及相关生物学研究

基本信息

批准号：
11J03194
负责人：
小倉由資
金额：
$ 0.83万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J03194/
关键词：
胞細癌郵送阻害 UTKO1 癌細胞遊走阻害活性

项目摘要

本研究億癌細胞転移阻害物質であるUTKO1の作用機構の解明を基に、標的であるアダプタータンパク質14-3-3ζの機能を解明すること、及び強力な癌細胞転移阻害剤や抗癌活性化合物を開発することを目的として行われた。これまでに合成されたUTKO1は4種類のジアステレオマー混合物であったため、ジヒドロ-α-イオノンを不斉合成し、それらを用いて別途調製したアルデヒドとのNHKカップリングを行い、生じた水酸基のジアステレオマーを分割してのUTKO1全ジアステレオマーを純粋に合成した。合成した各ジアステレオマーはそれぞれ生物活性試験に付され、4種類のジアステレオマーはそれぞれが同程度に癌細胞遊走阻害活性を有することが明らかになった。更にUTKO1の細胞内局在を観察することを目的に、蛍光標識体の合成も行った。UTKO1のアルデヒド部位に別途調製したヒドロキシアミノ基を有するリンカーを付加してオキシムとし、続いて蛍光体を連結して合成を完了した。これらのUTKO1ジァステレオマー及び蛍光標識体は共同研究者の手に渡っており、標的タンパク質14-3-3ζとの共結晶化研究、並びに14-3-3ζの機能解析研究が進行中である。現在UTKO1誘導体の合成も現在行っており、近いうちに数種類の誘導体が合成される予定である。一方、抗癌活性を有する新規天然物の合成にも着手している。cyclohexane-1,4-dioneのモノエチレングリコール保護体を出発原料に、エンダースの不斉アルキル化を二度行ってC2対称な重要中間体を不斉合成し、保護基を除去した後にモノカルボキシル化、メチル化、アリル化によって本中間体の脱対称化を行うと共に、不斉四級炭素の構築も行った。現在、全合成に向けた更なる検討が進行中である。

In this study, the mechanism of inhibition of cancer cell migration and UTKO1 was used to understand the mechanism of cancer cell transfer, the mechanism of inhibition of cancer cell migration, the mechanism of anti-cancer cell transfer, the mechanism of anti This is the first step in the synthesis of raw materials, such as UTKO1 4. The mixture of compounds, such as UTKO1, alpha-and alpha-compounds, was used in a different way to improve the performance of the NHK system. In the synthesis of all kinds of cancer cells, the biological activity is not sensitive to biological activity, and to the same extent, cancer cells have the same degree of cancer cell walking and blocking activity. More importantly, the UTKO1 cell is looking at the target, the light, the body, the synthesis and so on. The location of the UTKO1 is different from each other. There is a link between the light body and the light body. The co-researchers of UTKO1 and optical equipment were involved in the study of crystallization and mechanical analysis of 14-3-3 and 14-3-3, respectively. At present, the UTKO1 system synthesis system is currently in operation, such as the number of users and the number of people in the near future. On the one hand, the anticancer activity is known as the synthesis of natural substances with new laws and regulations. The cyclohexane-1,4-dione system makes use of the raw material, the material, the At present, the full synthesis system is in the process of further improvement.