神経型一酸化窒素合成酵素による筋肥大促進および骨格筋メカノセンシング機構の解明

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骨格筋筋肥大におけるnNOSおよび産生されたNO/peroxynitriteの機能を明らかにする為、本年度はNO/peroxynitriteによるmTOR活性化のメカニズムを解析することを目的とした。その結果、メカニカルストレス直後に活性化されたnNOSによって産生されたNOおよび活性酸素産生酵素であるNADPH oxidase 4(NOX4)によって産生された活性酸素と反応することにより産生されたperoxynitriteは、細胞内カルシウム濃度を制御することでmTORを活性化し、筋肥大を促進することがわかった。また細胞内カルシウム濃度を薬理学的に上昇させるだけでmTORは活性化し、また過負荷依存的なmTORの活性化は細胞内カルシウムキレートBAPTA-蝋により抑制されたことから、負荷依存的なmTORの活性化は細胞内カルシウム濃度依存的に起こることが分かった。NO/peroxynitriteのターゲットとなるカルシウムチャネルを探索した結果、NO/peroxynitriteは陽イオンチャネルTRPV1を活性化することでmTORを活性化し、筋肥大を促進することが分かった。興味深いことに、TRPV1のアゴニストであり、トウガラシの辛み成分であるcapsaicinを投与するだけで、mTORは活性化し、筋肥大が促進、筋萎縮が軽減された。本研究は負荷依存的な筋肥大においてNO/peroxynitrite、細胞内カルシウム濃度およびTRPV1が重要であることを示し、またTRPV1が筋萎縮治療において新たなターゲットとなる可能性を提示した。