骨髄異形成症候群における網羅的遺伝子変異解析に関する研究

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骨髄異形成症候群の患者29例について全エクソン解析を行い、RNAスプライシングに関わる異常を含む様々な機能的パスウェイを有する遺伝子が同定された。また本解析で発見された以外にも腫瘍化に関わる遺伝子群が報告されており、高頻度に変異し腫瘍化に直接かかわる遺伝子104個を抽出し944例という多数症例について標的シークエンス解析を行った。遺伝子異常は99個の遺伝子、864症例(91.5%)に認められ、1症例あたり3個の変異/欠失が確認された。10%以上の頻度で変異していた遺伝子は、SF3B1, TET2, ASXL1, SRSF2, DNMT3A, RUNX1の6個であり、有意に変異が認められたのは47個の遺伝子であった。これらは様々な機能的パスウェイに分類され、最も高頻度であったのはRNAスプライシング、64%であり、続いてDNAメチル化、クロマチン修飾、転写因子、シグナル伝達の順であった。しかし、最も重要で新たに得られた知見は100以上の複数の遺伝子異常の状況が判明し、それらがMDS患者の臨床決断を促すための予後予測モデルを改善させたことである。実際に複数の遺伝子変異/欠失と予後には相関が認められ、今までにないモデルを構築する助けとなった。COX回帰によって遺伝学的因子が評価され、LASSO法の正則化によりモデル作成に関わる因子が決定された。年齢や性別、IPSS-Rに用いられるような臨床的な指標と予後に有意な影響を及ぼす14個の遺伝学的な指標を組み合わせることで新たに4つのリスクグループを区別し、有意に生存率を分類することが可能であった。赤池情報量規準などを用いて、臨床指標(IPSS-R)や遺伝学的指標をそれぞれ単独で用いた場合と比較した場合、このモデルは最も鋭敏に予後を分類することが判明した。