インスリンの時間変動による肝細胞の糖放出制御機構の解明:実験と数理モデルでの解析

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前年度までに、インスリンのステップ刺激(一定刺激)に対し、糖代謝を制御する主要な代謝経路である解糖系、糖新生経路、グリコーゲン経路すべてが応答して、糖の放出(細胞外グルコース濃度)が抑制されることを見出した。さらに、同じインスリンのステップ刺激(一定刺激)であるにもかかわらず、各経路は異なる時間的な変動のパターン(時間パターン)を示すことが分かった。このことにより、インスリンの時間パターンによって各経路が選択的に制御されることが示唆された。本年度はこのメカニズムを詳細に解析するためにまずは数理モデルの構築に取り組み、実験とシミュレーションをフィードバックしながら、シンプルかつエッセンシャルなモデルの構築に成功した。モデル上の経路遮断などのシミュレーションにより、インスリン刺激に対する各経路の応答性の違いが、ネットワーク構造(制御構造)の違いによってもたらされていることが分かった。さらに、インスリンの時間パターン依存的な選択的制御機構について調べるために、インスリンのパルス刺激(急激な変動)とランプ刺激(ゆっくりとした変動)に対する各経路の応答性を検討した。その結果、それぞれの経路が持つネットワーク構造の違いによって、糖新生はステップ、パルス、ランプのすべての刺激パターンに応答することができる一方で、解糖系およびグリコーゲン合成は、急激な変動を含むステップとパルスの刺激にのみに応答できることが分かった。このことは、インスリンの時間パターンによって各経路が選択的に制御されうることを意味しており、長らく不明であった基礎分泌や追加分泌といった生体内におけるインスリンの時間パターンの生理学的な意義の解明に一石を投じる大変重要な示唆である。今後については、実際に生体内でこのような機構が存在しているかを確かめるために、初代培養肝細胞ならびにラットなどを用いたin vivoでの検討を行う必要がある。