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白血病幹細胞における幹細胞性維持と薬剤・放射線耐性に関わるNrf2の役割の解明

阐明 Nrf2 在维持白血病干细胞干性和药物/放射抗性中的作用

基本信息

批准号：
11J06582
负责人：
村上昌平
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2013
项目状态：
已结题

项目摘要

1. 長期造血幹細胞におけるNrf2の役割の解明造血細胞でKeap1を欠損させた(Keap1CKO)マウスを用いて、長期造血幹細胞におけるNrf2活性化の影響を調べた。競合的骨髄移植実験を行うと、Keap1欠損の長期造血幹細胞は生着能が低下していた。しかし同時に、末梢血細胞への分化が抑制されていた。細胞周期を評価すると、Keap1欠損の長期造血幹細胞では静止期(GO期)細胞が減少していた。ゆえに、Keap1欠損による長期造血幹細胞の機能障害は細胞周期の亢進が一つの原因であると考えられた。これら表現型のNrf2依存性を検討するために、Keap1CKO::Nrf2^<-/->マウスの長期造血幹細胞を用いて移植実験を行った。Keap1CKO::Nrf2^<-/->マウス由来の長期造血幹細胞はControl細胞と同程度の生着率を示し、Keap1欠損細胞で観察された生着能の低下は観察されず、また末梢血細胞への分化抑制も観察されなかった。ゆえに、Keap1欠損で観察された表現型はNrf2依存的であることが示唆された。したがって、長期造血幹細胞における恒常的なNrf2活性化は、幹細胞性を障害すると考えられる。2. 白血病幹細胞におけるNrf2の役割の解明誘導的白血病モデルマウス(PtenCKO)由来の骨髄細胞を用いて、白血病幹細胞におけるNrf2の貢献を調べた。PtenCKOマウスの骨髄細胞を競合的にレシピエントマウスへ移植し、その後で白血病誘導を行った。その結果、PtenCKO::Nrf2^<-/->細胞を持つマウスは、PtenCKO::Nrf2^<+/+>細胞を持つマウスと比較して、生存率が良い事が示された。これは、PtenCKO::Nrf2^<-/->由来の白血病幹細胞は維持能が低いために、レシピエントマウスが白血病発症に至らないことを示唆している。ゆえに、Nrf2は白血病幹細胞の維持に重要であると考えられる。

1. Nrf2 activation in long-term hematopoietic stem cells is regulated by the use of Keap1 (Keap1CKO). Cooperating bone marrow transplantation is performed, and long-term hematopoietic stem cells with insufficient Keap1 production capacity are reduced. At the same time, the differentiation of peripheral blood cells was inhibited. Cell cycle assessment, Keap1 impairment of long-term hematopoietic stem cells, quiescent phase (GO phase) cells are reduced. The reasons for the long-term dysfunction of hematopoietic stem cells and the hyperactivity of the cell cycle are discussed. The phenotype and Nrf2 dependence of these stem cells are discussed in detail. Keap1CKO::Nrf2^<-/-> is used for long-term hematopoietic stem cell transplantation. Keap1CKO::Nrf2^<-/-> It is derived from long-term hematopoietic stem cells and Control cells, and the same degree of survival rate is indicated. Keap1 deficient cells are observed to have low survival ability and differentiation inhibition of peripheral blood cells. The phenotype is Nrf2 dependent. For example, long-term hematopoietic stem cells have constant Nrf2 activation and stem cell dysfunction. 2. Leukemia stem cell activation and activation of Nrf2 in leukemia-induced leukemia cells (PtenCKO) is mediated by the use of bone marrow cells and the contribution of Nrf2 in leukemia-induced leukemia cells. PtenCKO is a bone marrow cell line. Results, PtenCKO::Nrf2^<-/-> cell maintenance, PtenCKO::Nrf2^<+/+> cell maintenance, comparison, survival rate and good results. PtenCKO::Nrf2^<-/-> Origin of leukemia stem cells to maintain low levels of leukemia development to high levels of leukemia development. Nrf2 is important for the maintenance of leukemia stem cells.