ムチン遺伝子のエピジェネティクス制御機構及び癌における機能の解明

阐明粘蛋白基因的表观遗传控制机制及其在癌症中的功能

• 批准号: 11J09349
• 负责人: 北本 祥
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Hokkaido University (2012-2013)Kagoshima University (2011)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J09349/
• 关键词: 消化器がん; 膵臓癌; ムチン; 低酸素; 血管新生; MUC1; がん微小環境; 膵癌; 早期診断; エピジェネティクス; MUC17; DNA methylation; 癌微小環境; histone modification; microRNA

本年度は、固形癌の中でも最も悪性度が高い膵癌を対象に、固形癌に特徴的な癌微小環境である低酸素環境とMUC1発現および機能的意義の解明を試み以下の結果を得た。(1)低酸素(1%02)下で培養した膵癌の培養上清には血管内皮細胞(HUVEC)の管腔形成誘導能があること、(2)転移性腫瘍から樹立された膵癌細胞株(AsPC1, Capanlなど)では顕著なMUC1の低酸素応答性の発現上昇がみられ、MUC1-CT (MUC1-cytoplasmic tail)が膜面から核へ移行すること、(3)核へ移行したMUC1-CTはp53やβ-cateninを伴い血管新生因子であるCTGFの転写及び分泌を強く促進すること、(4)低酸素性MUC1発現はさらに他の血管新生因子VEGFAやPDGFBの分泌促進にも寄与することを明らかにした(Kitamoto et al. Oncogene, 2013)。近年Mukherjeeら米研究グループが、MUC1を膵臓特異的にノックアウト/ノックインした膵癌モデルマウスを用いて、MUC1の高発現がVEGF等の血管新生因子の発現亢進を伴う多臓器転移能の獲得に重要な役割を担う分子であることを報告している。今回の知見は、これら報告とも一致する結果であり、膵癌内の低酸素環境がMUC1を介した転移能獲得の鍵となる因子であることを示唆している。本研究は、MUC1が癌細胞自身の形質だけでなく、癌細胞周囲の低酸素環境を感知し、血管新生を誘導することで膵癌の高い転移能の獲得に寄与する可能性を世界に先駆けて明らかにした研究成果であり、これら知見は、今後MUC1を対象とした臨床応用を目指す上で重要な知見となると考えられる。

This year, the most important degree of cancer in solid cancer, high cancer target, solid cancer characteristic, cancer microenvironment, low acid environment, MUC1 development and function significance were studied. (1)Cultured supernatant of human vascular endothelial cells (HUVECs) induced by hypoxia (1%02) can induce the formation of vascular endothelial cells (HUVECs).(AsPC1, Capanl <$) MUC1-CT MUC1-CT (MUC1-cytoplasmic tail) nuclear migration (MUC1-CT) p53 and β-catenin with angiogenesis factor (CTGF) expression and secretion (4) The expression of hypoacidotic MUC1 and the promotion of secretion of other angiogenic factors VEGFA and PDGFB have been investigated (Kitamoto et al. Oncogene, 2013). In recent years, Mukherjee has been studying the role of MUC1 in the development of angiogenesis factors such as VEGF in the development of tumor cells. The results of this study are consistent with those of the previous study. This study is a worldwide pioneer in understanding MUC1's role in the quality of cancer cells themselves, in the perception of low levels of intracellular acid in cancer cells, in the induction of angiogenesis, and in the acquisition and transmission of high levels of cellular migration.

项目成果

膵液を利用した膵癌の早期診断方法

利用胰液的胰腺癌早期诊断方法

• 发表时间: 2011

Expression of MUC17 is regulated by HIF1α-mediated hypoxic responses and requires a methylation-free hypoxia responsible element in pancreatic cancer.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0044108
• 发表时间: 2012
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Kitamoto S;Yokoyama S;Higashi M;Yamada N;Matsubara S;Takao S;Batra SK;Yonezawa S
• 通讯作者: Yonezawa S

MUC1 enhances hypoxia-driven angiogenesis through the regulation of multiple proangiogenic factors

• DOI: 10.1038/onc.2012.478
• 发表时间: 2013-09-26
• 期刊: ONCOGENE
• 影响因子: 8
• 作者: Kitamoto, S.;Yokoyama, S.;Yonezawa, S.
• 通讯作者: Yonezawa, S.

DNA methylation and histone H3-K9 modifications contribute to MUC17 expression

• DOI: 10.1093/glycob/cwq155
• 发表时间: 2011-02-01
• 期刊: GLYCOBIOLOGY
• 影响因子: 4.3
• 作者: Kitamoto, Sho;Yamada, Norishige;Yonezawa, Suguru
• 通讯作者: Yonezawa, Suguru

Epigenetic modifications control the expression of hypoxia inducible protein MUC17 in pancreatic cancer

表观遗传修饰控制胰腺癌缺氧诱导蛋白MUC17的表达

• 发表时间: 2011
• 作者: Sho Kitamoto;Seiya Yokoyama;Michiyo Higashi;Norishige Yamada;Sonshin Takao and Suguru Yonezawa;北本祥
• 通讯作者: 北本祥