Osborne－Mendelラットの糸球体足細胞障害に関わる新規RAS分子の同定

点击翻译按钮获取中文摘要

【緒言】慢性腎不全の起点ともいえる足細胞障害の機序については不明な点が多く、その病理発生の解明が待たれている。Osborne-Mendel(OM)ラットは比較的早期に糸球体傷害を発症する系統で、病変形成の引き金として糸球体足細胞の障害が重要であると考えられるが、詳細な研究は行われていない。本研究ではこのOMラットの足細胞障害に関連する新規レニン・アンジオテンシン系(RAS)分子を同定し、足細胞障害と糸球体傷害の進行機序の解明に資することを目的として研究を行った。(1)降圧剤の投与によるOMラットの足細胞障害の修飾:OMラットにRAS阻害薬であるRAS阻害薬とRASに作用しない血管拡張薬Hydralazine(HYD)を投与した。その結果、いずれの投与群においても同程度の降圧作用が確認されたのにもかかわらず、HYD投与群ではRAS阻害群と比較して十分な足細胞障害抑制効果が認められなかったことから、OMラットの糸球体傷害は血圧非依存性であり、足細胞障害にRAS、特にアンジオテンシンII(Ang II)とその受容体(Ang IItype1受容体;ATIR)が足細胞障害の病理発生に関与していることが示唆された。(2)In vitroにおけるOMラットの足細胞の性状の検索:次にin vitroの系を用いて足細胞の組織RASに焦点を絞り、OMラットとF344ラットの足細胞を単離・培養し、その性状を比較した。その結果、OMラットの培養足細胞は他系統のそれと比べATIRの発言量が高く、Ang IIに対する感受性が高い可能性が示された。さらに、両系統の培養足細胞の培養液中にAng IIを添加し、nephrin mRNA発現量と足細胞のアクチン細胞骨格への影響を評価した。その結果、Ang II刺激によるnephrinmRNA量の発現低下は両系統の培養足細胞で誘導されたが、OMラットでより有意な低下がみられた。また、OMラットではアクチン細胞骨格に再編がみられた。なお、これらのAng II誘導性の作用はAng IIアンタゴニストを同時に添加することにより抑制された。(3)in vivoにおけるATIRの発現量の比較:OMラットの足細胞におけるATIRの発現量を免疫電顕を用いて他系統のそれと比較したところ、OMラットではATIRの発現量が高いことが示された。また糸球体中のAT1R mRNA発現量も他系統と比べ、有意に高いことが示された。【結語】OMラットの足細胞はAng IIに対するレセプター、ATIRの発現量が高く、細胞局所におけるRASの活性化により足細胞の細胞骨格の再編が生じ、足細胞障害とGBMからの剥離と減少、糸球体傷害と慢性腎不全が誘導されていることが示唆された。足細胞障害の進行機序には組織RASの活性化に対する足細胞の感受性と、その細胞骨格の変化が重要であり、これらを治療標的とすることが足細胞障害の抑制に有効であると考えられた。