Chemical compound screening and development for Hippo signaling pathway

Hippo 信号通路的化合物筛选和开发

• 批准号: 23790325
• 负责人: NAKAGAWA KENTARO
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23790325/
• 关键词: 化合物ライブラリー; 創薬; 筋萎縮; Hippo pathway; 転写コアクチベーター; 低分子化合物; Hippoシグナル伝達系; 薬剤探索; 腫瘍抑制; 骨格筋再生; ハイコンテントスクリーニング; 腫瘍抑制因子; リン酸化

The mammalian Hippo pathway is composed of mammalian Ste20-like (MST) kinases and large tumor suppressor (LATS) kinases. Upon the activation of the pathway, transcriptional co-activator with PDZ-binding motif (TAZ) and yes-associated protein (YAP) are phosphorylated and recruited to the cytosol from the nucleus, and gene transcription is turned off. TAZ cooperates with various transcriptional factors and plays various roles. We developed a cell-based assay using sphere formation by TAZ-expressing MCF10A cells as a readout to screen 18,458 chemical compounds for TAZ activators. In this study, we focused on one compound, IBS008738. IBS008738 facilitates muscle repair in cardiotoxin-induced muscle injury and prevents dexamethasone-induced muscle atrophy. Thus, this cell-based assay is useful to identify TAZ activators with a variety of cellular outputs. Our findings also support the idea that TAZ is a potential therapeutic target for muscle atrophy.

哺乳动物Hippo通路由哺乳动物Ste20样（MST）激酶和大肿瘤抑制因子（LATS）激酶组成。在该途径激活后，具有PDZ结合基序（TAZ）和yes相关蛋白（雅普）的转录共激活因子被磷酸化并从细胞核募集到胞质溶胶，基因转录被关闭。TAZ与多种转录因子协同作用，发挥多种作用。我们开发了一种基于细胞的测定，使用表达TAZ的MCF 10A细胞形成的球体作为读数，以筛选18，458种化合物的TAZ激活剂。在这项研究中，我们专注于一种化合物IBS008738。IBS008738促进心脏毒素诱导的肌肉损伤中的肌肉修复，并预防地塞米松诱导的肌肉萎缩。因此，这种基于细胞的测定可用于鉴定具有多种细胞输出的TAZ激活剂。我们的研究结果也支持TAZ是肌肉萎缩的潜在治疗靶点的观点。

项目成果

ハイスループット細胞機能探索システムを用いたHippo pathway活性化化合物探索の試み

尝试利用高通量细胞功能检测系统寻找Hippo通路激活化合物

• 发表时间: 2011
• 作者: 中川健太郎;Yang Zeyu;Kanchanamala Withanage;畑裕
• 通讯作者: 畑裕

シンポジウム : 「ケミカルライブラリースクリーニング再考:アカデミアで意味あるケミカルライブラリースクリーニングを実現するために」

研讨会：“重新思考化学库筛选：在学术界实现有意义的化学库筛选”

• 发表时间: 2013
• 作者: 中川健太郎;どど孝介世話人
• 通讯作者: どど孝介世話人

転写共役因子TAZを活性化する薬剤はマウスモデルにおける骨格筋の再生を促進する

激活转录辅因子 TAZ 的药物可促进小鼠模型骨骼肌再生

• 发表时间: 2013
• 作者: 中川健太郎;Yang Zeyu;畑裕
• 通讯作者: 畑裕

Screening with a Novel Cell-Based Assay for TAZ Activators Identifies a Compound That Enhances Myogenesis in C2C12 Cells and Facilitates Muscle Repair in a Muscle Injury Model

• DOI: 10.1128/mcb.01346-13
• 发表时间: 2014-05-01
• 期刊: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
• 影响因子: 5.3
• 作者: Yang, Zeyu;Nakagawa, Kentaro;Hata, Yutaka
• 通讯作者: Hata, Yutaka

Yes-associated protein homolog, YAP-1, is involved in the thermotolerance and aging in the nematode Caenorhabditis elegans

• DOI: 10.1016/j.yexcr.2013.01.020
• 发表时间: 2013-04-15
• 期刊: EXPERIMENTAL CELL RESEARCH
• 影响因子: 3.7
• 作者: Iwasa, Hiroaki;Maimaiti, Sainawaer;Hata, Yutaka
• 通讯作者: Hata, Yutaka