精神疾患におけるセロトニン－シグマ１受容体相互作用の創薬的意義に関する研究

精神疾病中血清素-sigma 1 受体相互作用的药物发现意义研究

• 批准号: 12J00473
• 负责人: 平松 直樹
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J00473/
• 关键词: シグマ1受容体; 5-HT1A受容体; GABAA受容体; DA神経系; 意欲; ドパミン神経系; セロトニン1A受容体; 5-HT_<1A>受容体; 神経ステロイド; in vivo脳微小透析法

申請者はこれまでに、精神疾患と密接に関連している前頭葉ドパミン(DA)量が、うつ病などの神経ステロイドが低下した病態においてセロトニン(5-HT)1A受容体－シグマ1受容体のシグナル間相互作用により調節される可能性を見出してきた。さらに、このDA量増加作用における神経ステロイド低下の役割として、脳内GABAA受容体の機能低下が関与することを見出した。すなわち、前頭葉DA量における5-HT1A、シグマ1、GABAAの3受容体による新しい複合的調節機構の存在を示唆した。当該年度は、本調節機構による前頭葉DA量増加作用の行動薬理学的意義について追究した。まずうつ様行動や作業記憶に対して、今回見出したDA量増加作用が影響を与えるか検討を行った。しかし、うつ様行動を評価する強制水泳試験と尾懸垂試験、作業記憶を評価するY字型迷路試験のいずれにおいても、前頭葉DA量増加は影響を与えなかった。次に、前頭葉DA神経系と密接に関連すると考えられる意欲に関して、当研究室で確立した雌選択性試験により評価した。GABAA受容体アンタゴニストのピクロトキシンは雌選択性を低下させたが、5-HT1A受容体とシグマ1受容体を活性化し前頭葉DA量増加作用が生じる条件においては、低下した雌選択性が改善することを示した。以上より、5-HT1A受容体、シグマ1受容体、GABAA受容体の相互作用による前頭葉DA量増加作用は、意欲の調節に関与する可能性が示された。意欲の低下はうつ病や統合失調症などの精神疾患において広く認められることから、本研究で見出したDA調節機構の生理病態的意義の解明を通して、新しい精神疾患治療薬の開発に繋がることが期待される。

The applicant has shown the possibility of regulation of receptor-to-receptor interactions between receptors by the amount of dopamine (DA), dopamine (DA), dopamine (DA In addition, the increase of DA content in the brain is related to the decrease of the function of the GABAA receptor. 5-HT-1A, 5 - 1A, 5-HT-1A, 5, 5-HT-1A, 5, 5-HT-1A, When the year is over, the regulatory mechanism will investigate the significance of the increased action of the first leaf DA. The action of the action and the memory of the operation are related to the increase of the DA amount, and the influence of the action is discussed. In the middle of the test, the amount of DA increased. The relationship between the two is closely related, and when the laboratory is established, female selection is evaluated. GABAA receptor activity increased by 5-HT1A receptor activity and decreased by 5-HT1A receptor activity. The above results indicate the possibility of the interaction between 5-HT1A receptor, GABAA receptor and DA content enhancement of the first lobe, and the regulation of the first lobe. This study provides insight into the physiological pathologies of DA regulatory mechanisms and provides new insights into the development of therapies for schizophrenia.

项目成果

Synergistic effect of 5-HT_<1A> and σ_1 receptor activation on prefrontal dopaminergic transmission under circulating steroid deficiency

循环类固醇缺乏下5-HT_<1A>和σ_1受体激活对前额叶多巴胺能传递的协同作用

• DOI: 10.1016/j.neuropharm.2013.06.026
• 发表时间: 2013
• 期刊: Neuropharmacology
• 影响因子: 4.7
• 作者: 平松 直樹;吾郷 由希夫;長谷 部茂;西村 明;森 和也;田熊 一敞;松田 敏夫
• 通讯作者: 松田 敏夫

前頭皮質ドパミン遊離の新しい調節機構 : GABA_A、セロトニン_1_A、σ_1受容体の機能的相互作用

额叶皮质多巴胺释放的新调节机制：GABA_A、5-羟色胺_1_A和σ_1受体的功能相互作用

• 发表时间: 2013
• 作者: 平松直樹;森 和也;渡部雄二;吾郷由希夫;田熊一敞;松田 敏夫;森和也,平松直樹,渡部雄二,吾郷由希夫,田熊一敞,松田敏夫;森和也,平松直樹,渡部雄二,吾郷由希夫,田熊一敞,松田敏夫
• 通讯作者: 森和也,平松直樹,渡部雄二,吾郷由希夫,田熊一敞,松田敏夫

GABA_A受容体はセロトニン_<1A>受容体、σ_1受容体相互作用による大脳皮質ドパミン遊離を調節する

GABA_A受体通过与5-羟色胺_<1A>受体和σ_1受体相互作用调节大脑皮层多巴胺释放

• 发表时间: 2013
• 作者: 森和也;平松 直樹;渡部 雄二;吾郷 由希夫;田熊 一敬;松田 敏夫
• 通讯作者: 松田 敏夫

セロトニン_<1A>受容体、σ_1受容体相互作用による大脳皮質ドパミン遊離調節におけるGABA_A受容体の関与

GABA_A 受体通过 5-羟色胺_<1A> 受体与 σ_1 受体之间的相互作用参与调节大脑皮层多巴胺释放

• 发表时间: 2013
• 作者: 平松直樹;森 和也;渡部雄二;吾郷由希夫;田熊一敞;松田 敏夫;森和也,平松直樹,渡部雄二,吾郷由希夫,田熊一敞,松田敏夫;森和也,平松直樹,渡部雄二,吾郷由希夫,田熊一敞,松田敏夫;森和也,平松直樹,西村明,吾郷由希夫,田熊一敞,松田敏夫
• 通讯作者: 森和也,平松直樹,西村明,吾郷由希夫,田熊一敞,松田敏夫

セロトニントランスポーター阻害とシグマ1受容体活性化の相互作用による前頭葉ドパミン遊離調節

通过血清素转运蛋白抑制和 sigma 1 受体激活相互作用调节额叶多巴胺释放

• 发表时间: 2012
• 作者: iramatsu N;Ago Y;Mori K;Nishimura A;Takuma K;Matsuda T;吾郷由希夫,平松直樹,西村明,田熊一敞,松田敏夫
• 通讯作者: 吾郷由希夫,平松直樹,西村明,田熊一敞,松田敏夫