Inhibition of HIF-1 alpha using a novel Iron facilitator LS5-81 and its anti-cancer activity in hepatocellular carcinoma

使用新型铁促进剂 LS5-81 抑制 HIF-1 α 及其在肝细胞癌中的抗癌活性

• 批准号: 23701094
• 负责人: TANAKA Hiroki
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Asahikawa Medical College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23701094/
• 关键词: HIF-1alpha; 鉄; HIF-1α; HIF-1 alpha

Targeting HIF-1a has been of therapeutic interest. In normoxic conditions, HIF-1a is hydroxylated by prolylhydroxylases (PHDs), which require iron for its activity. The tumor suppressor protein VHL binds to the hydroxylated HIF-1a, which is then degraded by proteasomes. We focused on the degradation machinery of HIF-1a mediated by PHDs. In this study, we aimed to inhibit the expression of HIF-1a protein and growth of hepatocellular carcinoma (HCC) using the iron-facilitating activity of LS5-81. In the human HCC cell lines, a combination of LS5-81 and iron inhibited HIF-1a protein expression. A mutated HIF-1a protein, which has proline residues that were replaced with alanine and transfected into HEK293 cells, was not affected by the combination of LS5-81 and iron. Furthermore, LS5-81 inhibited tumor growth of mouse HCC models. These results indicate that LS5-81 inhibits HIF-1a expression through prolyl-hydroxylation of HIF-1a and might have a therapeutic effect in the treatment of HCC.

靶向HIF-1a具有治疗意义。在常氧条件下，HIF-1a被脯氨酰羟化酶（PHD）羟基化，其活性需要铁。肿瘤抑制蛋白VHL与羟基化HIF-1a结合，然后被蛋白酶体降解。我们重点研究了PHDs介导的HIF-1a降解机制。在这项研究中，我们的目的是利用LS 5 -81的铁促进活性抑制HIF-1a蛋白的表达和肝细胞癌（HCC）的生长。在人肝癌细胞系中，LS 5 -81和铁的组合抑制HIF-1a蛋白表达。突变的HIF-1a蛋白，其具有被丙氨酸取代的脯氨酸残基并转染到HEK 293细胞中，不受LS 5 -81和铁的组合的影响。此外，LS 5 -81抑制小鼠HCC模型的肿瘤生长。这些结果表明，LS 5 -81通过抑制HIF-1a的脯氨酰羟基化来抑制HIF-1a的表达，并且可能在HCC的治疗中具有治疗作用。

项目成果

慢性肝障害に伴う鉄沈着における組織内低酸素の役割

组织缺氧在慢性肝损伤相关铁沉积中的作用

• 发表时间: 2012
• 作者: Li Z;Tanaka H;Galiano F;Glass J;Zhen Li;高後 裕;田中 宏樹，神田 裕介，知念 日菓利，野崎 大蔵，加藤 大介，アド リンダ，伊藤 巧，岡村 直香，生田 克哉，大竹 孝明，佐々木 勝則，尾崎 充彦，鳥本 悦宏，高後 裕，岡田 太
• 通讯作者: 田中 宏樹，神田 裕介，知念 日菓利，野崎 大蔵，加藤 大介，アド リンダ，伊藤 巧，岡村 直香，生田 克哉，大竹 孝明，佐々木 勝則，尾崎 充彦，鳥本 悦宏，高後 裕，岡田 太

Iron uptake facilitator LS5-81 のHIF-1α発現抑制効果

铁摄取促进剂LS5-81对HIF-1α表达的抑制作用

• 发表时间: 2010
• 作者: Tanaka H;Ikuta K;Hosoki T;Sasaki K;Nakamura M;Akutsu H;Torimoto Y;Kohgo Y;Li Z;田中宏樹;田中宏樹;田中宏樹,生田克哉,佐々木勝則,細木卓明,鳥本悦宏,中村正雄,阿久津弘明,Zhen Li,Jonathan Glass,高後裕
• 通讯作者: 田中宏樹,生田克哉,佐々木勝則,細木卓明,鳥本悦宏,中村正雄,阿久津弘明,Zhen Li,Jonathan Glass,高後裕

新規鉄輸送促進剤LS081によるHIF-1αを標的とした肝癌治療効果

新型铁转运增强剂LS081靶向HIF-1α治疗肝癌的效果

• 发表时间: 2011
• 作者: 田中宏樹,生田克哉,山本昌代;安藤勝祥;河本徹;岡村直香;伊藤貴博;中村正雄,阿久津弘明,佐々木勝則,鳥本悦宏,Zhen Li,Jonathan Glass,高後裕
• 通讯作者: 中村正雄,阿久津弘明,佐々木勝則,鳥本悦宏,Zhen Li,Jonathan Glass,高後裕

A novel iron facilitator LS081 inhibits HIF-1 α protein expression and functions as an anticancer agent

新型铁促进剂 LS081 抑制 HIF-1 α 蛋白表达并发挥抗癌作用

• 发表时间: 2011
• 作者: 田中宏樹,生田克哉,山本昌代;安藤勝祥;河本徹;岡村直香;伊藤貴博;中村正雄,阿久津弘明,佐々木勝則,鳥本悦宏,Zhen Li,Jonathan Glass,高後裕;田中宏樹,生田克哉,佐々木勝則,細木卓明,鳥本悦宏,中村正雄,阿久津弘明,Zhen Li,Jonathan Glass,高後裕
• 通讯作者: 田中宏樹,生田克哉,佐々木勝則,細木卓明,鳥本悦宏,中村正雄,阿久津弘明,Zhen Li,Jonathan Glass,高後裕

ベンチから家庭まで：私のがん研究とがん治療

从工作台到家里：我的癌症研究和治疗

• 发表时间: 2013
• 作者: Li Z;Tanaka H;Galiano F;Glass J;Zhen Li;高後 裕
• 通讯作者: 高後 裕