Molecular mechanisms of cAMP-induced tyrosine phosphorylation of the receptors for EGF and NGF

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Zelluläre Schlüsselfunktionen wie Proliferation, Differenzierung und Überleben werden durch extrazelluläre Signale, insbesondere Wachstumsfaktoren, die Rezeptor-Tyrosinkinasen aktivieren und Agonisten von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren reguliert. Zwei intrazelluläre Signaltransduktionskas-kaden sind bei der Vermittlung dieser Signale entscheidend: (1) die Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAP-Kinase)-Kaskade, und (2) die Aktivierung von Akt. Unsere Vorarbeiten zeigen, daß in der Phäochromozytomzellinie PC 12 eine Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration eine Aktivierung von zwei unterschiedlichen Rezeptor-Tyrosinkinasen induziert, nämlich die Rezeptoren für den Epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR) und für den Nervenwachstumsfaktor, TrkA. Der cAMP-aktivierte EGFR ist selektiv mit der Aktivierung von MAP-Kinase gekoppelt ist, während cAMP-transaktiviertes TrkA die Aktivierung von Akt vermittelt. Im vorliegenden Antrag sollen diese grundsätzlich neuen Signaltransduktionswege des cAMP detailliert untersucht werden. Als potentielle Signalintermediate sind hierbei die Proteinkinase A sowie Src-Kinasen zu nennen. Weitere zentrale Punkte dieses Antrags sind die Ermittlung der Domänen des EGFR und TrkA, die für die cAMP-Wirkungen auf MAP-Kinase und Akt verantwortlich sind, sowie die Mechanismen, die den cAMP-aktivierten EGFR selektiv mit der Aktivierung von MAP-Kinase und den cAMP-aktivierten TrkA mit der Aktivierung von Akt koppeln.