Interferon-antagonistische Wirkung des Nichtstrukturproteins NSs des Rift-Valley-Fever-Virus

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Das NSs-Protein von Rift-Valley-Fever-Virus ist ein Virulenzfaktor, der als Antagonist des Interferon-System wirkt. In Vorversuchen konnten wir nachweisen, dass das NSs-Protein die Induktion des Interferon-b-Gens verhindert, vermutlich durch eine direkte Hemmung der zellulären RNA Polymerase II (RNAP II). Die Regulation der RNAP II beruht auf der Phosphorylierung der C-terminalen Domäne (CTD). Die CTD besteht aus einer 52fachen Wiederholung einer Heptapeptideinheit (YSPTSPS), die an zwei Positionen (Serin-2 und Serin-5) phosphoryliert werden kann. Differentielle Phosphorylierung dieser Aminosäuren ist wichtig für das Umschalten der RNAP II vom Inhitiations- (Serin-5) in den Elogationsmodus (Serin-2). Das virale NSs-Protein blockiert präferenziell die Phosphorylierung des Serin-2 und hat damit die entgegengesetzte Wirkung wie das Tat-Protein des HIV. Im vorliegenden Projekt soll die Wirkung des NSs-Proteins auf die Initiation und Elongation der zellulären Transkriptoren sowie auf die Tat-vermittelte Transaktivierung untersucht werden. Weiterhin wollen wir klären, ob NSs eine Phosphatase aktiviert oder eine Kinase inhibiert, und welche zellulären Faktoren hierbei eine Rolle spielen. Diese Untersuchungen werden neue Erkenntnisse zur molekularen Pathogenese der Bunyaviren beisteuern und zu einem besseren Verständnis der Virus-Wirtszell-Interaktion sowie der Virusabwehr beitragen.