Importance of p38 MAP kinase activation and inducible NO synthase for the induction/progression of heart failure

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Im insuffizienten Myokard ist die Proteinexpression der NADPHOxidase und der induzierbaren Stickstoffmonoxid (NO)-Synthase (iNOS) gesteigert, und Stresskinasen (p38 Mitogen-aktivierbare Proteinkinase [MAPK]) sind abhängig vom Schweregrad der Herzinsuffizienz (HI) aktiviert. Die Mechanismen, über die eine vermehrte Expression und Aktivierung dieser Enzyme/Kinasen zur Entstehung bzw. Progression der HI beitragen, sind im Detail unklar. In dem beantragten Projekt soll untersucht werden, ob 1) eine direkte oxidative Modifikation kontraktiler Filamente, 2) eine NO/Peroxynitrit vermittelte Schädigung der mitochondrialen Atmungskette, und/oder 3) eine direkte p38MAPK-induzierte Reduktion der kontraktilen Funktion und Zunahme der Apoptose zur Progression der HI beitragen. Dazu soll in einem ersten Ansatz das Ausmaß der Oxidierung kontraktiler Filamente, die iNOS-abhängige interstitielle NO-Konzentration und das Ausmaß der Hemmung der mitochondrialen Atmunskette bei verschiedenen HI-Stadien gemessen werden. Dazu wird bei Kaninchen durch eine Schrittmacher-induzierte Tachykardie eine HI erzeugt; über die Stimulationsdauer können in diesem Modell verschiedene Schweregrade der HI erzeugt werden. In einem weiteren Asnatz sollen dann die P38MAPK mit SB282832 oder die iNOS mit 1400W pharmakologisch inhibiert werden und die funktionellen (Echokardiographie), morphologischen (Histologie, Immunhistochemie) und biochemischen (Western Blot) Veränderungen während Schrittmacherstimulation analysiert werden. Die Behandlung soll dabei entweder vor oder 1 Woche nach Beginn der 3 Wochen andauernden Stimulation beginnen.