正常上皮細胞とＲａｓ変異細胞の境界で特異的に機能するタンパク質の探索

我々の研究室ではRas変異細胞が正常上皮細胞より生じた際に、細胞競合の結果として変異細胞が細胞層から排除されることを明らかにした。一方で一部の変異細胞は細胞層に留まることより、変異細胞の排除を抑制するメカニズムの存在も考えられるが、その分子メカニズムに関してはほとんど明らかになっていない。そこで本研究では、変異細胞に隣接する正常細胞で特異的に発現増加し、変異細胞排除の促進／抑制を制御するタンパク質の同定および機能解析を行った。遺伝子発現比較解析の結果、変異細胞に隣接する正常細胞で発現増加しているタンパク質としてCOX-2を同定した。本年度はこのCOX-2について解析を進めた。その結果、(1)正常細胞と変異細胞の混合培養条件下でプロスタグランジンE2生産が亢進すること、(2)プロスタグランジンE2の増加は隣接正常細胞において変異細胞側へのFilamin集積を抑制し、結果としてRas変異細胞の排除を抑制することを明らかにした。さらに、(3)変異細胞に隣接する細胞におけるCOX-2の発現抑制、あるいはプロスタグランジン合成阻害薬（NDAIDs）の添加によりプロスタグランジンE2の生産が抑制されること、および(4)その結果として変異細胞の排除が促進されることを明らかにした。これらの結果はCOX-2が変異細胞の周囲の正常細胞で発現上昇し、変異細胞排除を抑制する新たな細胞競合制御因子であることを示している。また、がんの超初期段階において新たに生じた変異細胞は、周囲の正常細胞に影響を及ぼすことで自身の排除を抑制する働きを持つことを示唆している。本研究の結果を踏まえ、今後細胞競合モデルマウスを用い生体内での解析を進めることにより、超初期段階での変異細胞排除促進による新たながん治療法の開発が期待される。

我々の研究室ではRas変異細胞が正常上皮細胞より生じた際に、細胞競合の結果として変異細胞が細胞層から排除されることを明らかにした。一方で一部の変異細胞は細胞層に留まることより、変異細胞の排除を抑制するメカニズムの存在も考えられるが、その分子メカニズムに関してはほとんど明らかになっていない。そこで本研究では、変異細胞に隣接する正常細胞で特異的に発現増加し、変異細胞排除の促進／抑制を制御するタンパク質の同定および機能解析を行った。遺伝子発現比較解析の結果、変異細胞に隣接する正常細胞で発現増加しているタンパク質としてCOX-2を同定した。本年度はこのCOX-2について解析を進めた。その結果、(1)正常細胞と変異細胞の混合培養条件下でプロスタグランジンE2生産が亢進すること、(2)プロスタグランジンE2の増加は隣接正常細胞において変異細胞側へのFilamin集積を抑制し、結果としてRas変異細胞の排除を抑制することを明らかにした。さらに、(3)変異細胞に隣接する細胞におけるCOX-2の発現抑制、あるいはプロスタグランジン合成阻害薬（NDAIDs）の添加によりプロスタグランジンE2の生産が抑制されること、および(4)その結果として変異細胞の排除が促進されることを明らかにした。これらの結果はCOX-2が変異細胞の周囲の正常細胞で発現上昇し、変異細胞排除を抑制する新たな細胞競合制御因子であることを示している。また、がんの超初期段階において新たに生じた変異細胞は、周囲の正常細胞に影響を及ぼすことで自身の排除を抑制する働きを持つことを示唆している。本研究の結果を踏まえ、今後細胞競合モデルマウスを用い生体内での解析を進めることにより、超初期段階での変異細胞排除促進による新たながん治療法の開発が期待される。