マクロファージによる死細胞の貪食機構の解明と新規貪食促進因子の探索

生体内において、アポトーシス細胞はマクロファージなどの貪食細胞によって速やかに貪食される。その際、アポトーシス細胞の細胞膜上に露出されるリン脂質、ホスファチジルセリンを特異的に認識し、貪食する。これにより、貪食細胞はアポトーシス細胞を貪食するが、生細胞を貪食することはない。Tim4はマクロファージによるアポトーシス細胞の貪食に関与する膜たんぱく質として同定された。Tim4はアポトーシス細胞の表面に露出されるホスファチジルセリンを認識するが、その細胞内領域は短く、貪食のシグナルをマクロファージに伝達する能力はない。申請者は、マウス腹腔常在マクロファージにはTim4とともに受容体型チロシンキナーゼMerTKが発現されていることを見出した。Tim4、MerTKの抗体は腹腔常在マクロファージによる死細胞の貪食を抑制し、それぞれを欠損するマウスから調製したマクロファージはアポトーシス細胞を貪食できなかった。またマクロファージがアポトーシス細胞を貪食する際、MerTKは、チロシンリン酸化されたが、Tim4欠損マウスから単離したマクロファージでは、そのリン酸化が顕著に減弱していた。一方、貪食能を持たないB細胞株Ba/F3にTim4とMerTKを共発現したところ、アポトーシス細胞と強く結合し、盛んに死細胞を貪食した。以上より、腹腔常在マクロファージによるアポトーシス細胞の貪食は二段階から成り立っており、Tim4はアポトーシス細胞を結合する過程、MerTKはその取り込みの過程に関与すると結論した。

生体内において、アポトーシス細胞はマクロファージなどの貪食細胞によって速やかに貪食される。その際、アポトーシス細胞の細胞膜上に露出されるリン脂質、ホスファチジルセリンを特異的に認識し、貪食する。これにより、貪食細胞はアポトーシス細胞を貪食するが、生細胞を貪食することはない。Tim4はマクロファージによるアポトーシス細胞の貪食に関与する膜たんぱく質として同定された。Tim4はアポトーシス細胞の表面に露出されるホスファチジルセリンを認識するが、その細胞内領域は短く、貪食のシグナルをマクロファージに伝達する能力はない。申請者は、マウス腹腔常在マクロファージにはTim4とともに受容体型チロシンキナーゼMerTKが発現されていることを見出した。Tim4、MerTKの抗体は腹腔常在マクロファージによる死細胞の貪食を抑制し、それぞれを欠損するマウスから調製したマクロファージはアポトーシス細胞を貪食できなかった。またマクロファージがアポトーシス細胞を貪食する際、MerTKは、チロシンリン酸化されたが、Tim4欠損マウスから単離したマクロファージでは、そのリン酸化が顕著に減弱していた。一方、貪食能を持たないB細胞株Ba/F3にTim4とMerTKを共発現したところ、アポトーシス細胞と強く結合し、盛んに死細胞を貪食した。以上より、腹腔常在マクロファージによるアポトーシス細胞の貪食は二段階から成り立っており、Tim4はアポトーシス細胞を結合する過程、MerTKはその取り込みの過程に関与すると結論した。