ＥＰ４受容体結合分子ＥＰＲＡＰに着目したアルツハイマー病治療の探索

A. EPRAPの脳内炎症での機能を解明我々はEP4受容体新規結合分子EPRAPに着目した研究を行っており、昨年度までにEPRAPがミクログリアでMKK4-JNK経路を介して炎症を促進することを明らかにした。EPRAPはマクロファージで炎症を抑制することが報告されていることから、ミクログリアとマクロファージでのEPRAPの機能の差の原因を調べる為、今年度はマクロファージでEP4-EPRAPを介した抗炎症シグナルに重要であるTPL-2に着目し検討をおこなった。ミクログリアではマクロファージに比べTPL-2のmRNA発現量および蛋白発現量が少なかった。この差がEPRAPの機能の違いに関与している可能性があると考えられる。B. アルツハイマー病 (AD) の病態生理におけるEPRAPの意義を解明認知症の中でもADは50%以上と最多を占めており、その治療には原因物質であるβ-amyloid (Aβ) やAβ蓄積に伴う脳内炎症をターゲットとした治療薬が必要である。我々はEPRAPがADの新たな治療ターゲットとなる可能性があると考え、昨年度までに行動実験を実施し、アルツハイマーモデルマウスJ20+/-においてEPRAPの欠損が不安の異常を改善することを明らかにした。今年度はさらにJ20+/-マウスにおいてEPRAP欠損により脳内炎症が抑制されること、EPRAPが脳内Aβ量に影響しないことを明らかにした。C. 精神疾患におけるEPRAPの意義を解明昨年度、野生型マウスとEPRAP欠損マウスの網羅的行動実験を実施し、EPRAPが精神疾患様の行動異常を示すこと、EPRAP欠損マウスの脳で神経伝達物質の1つノルエピネフリンが減少していることを明らかにした。今年度はEPRAPが精神疾患に関与するメカニズムを解明するため、神経活動を光で制御するオプトジェネティクス技術を在外研究にて習得した。

A. EPRAPの脳内炎症での機能を解明我々はEP4受容体新規結合分子EPRAPに着目した研究を行っており、昨年度までにEPRAPがミクログリアでMKK4-JNK経路を介して炎症を促進することを明らかにした。EPRAPはマクロファージで炎症を抑制することが報告されていることから、ミクログリアとマクロファージでのEPRAPの機能の差の原因を調べる為、今年度はマクロファージでEP4-EPRAPを介した抗炎症シグナルに重要であるTPL-2に着目し検討をおこなった。ミクログリアではマクロファージに比べTPL-2のmRNA発現量および蛋白発現量が少なかった。この差がEPRAPの機能の違いに関与している可能性があると考えられる。B. アルツハイマー病 (AD) の病態生理におけるEPRAPの意義を解明認知症の中でもADは50%以上と最多を占めており、その治療には原因物質であるβ-amyloid (Aβ) やAβ蓄積に伴う脳内炎症をターゲットとした治療薬が必要である。我々はEPRAPがADの新たな治療ターゲットとなる可能性があると考え、昨年度までに行動実験を実施し、アルツハイマーモデルマウスJ20+/-においてEPRAPの欠損が不安の異常を改善することを明らかにした。今年度はさらにJ20+/-マウスにおいてEPRAP欠損により脳内炎症が抑制されること、EPRAPが脳内Aβ量に影響しないことを明らかにした。C. 精神疾患におけるEPRAPの意義を解明昨年度、野生型マウスとEPRAP欠損マウスの網羅的行動実験を実施し、EPRAPが精神疾患様の行動異常を示すこと、EPRAP欠損マウスの脳で神経伝達物質の1つノルエピネフリンが減少していることを明らかにした。今年度はEPRAPが精神疾患に関与するメカニズムを解明するため、神経活動を光で制御するオプトジェネティクス技術を在外研究にて習得した。