ＥＰ４受容体結合分子ＥＰＲＡＰに着目したアルツハイマー病治療の探索

聚焦EP4受体结合分子EPRAP寻找阿尔茨海默病治疗方法

• 批准号: 14J05605
• 负责人: 藤川 理沙子
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J05605/
• 关键词: アルツハイマー病; 脳; ミクログリア; 炎症; 行動; グリア細胞

A. EPRAPの脳内炎症での機能を解明我々はEP4受容体新規結合分子EPRAPに着目した研究を行っており、昨年度までにEPRAPがミクログリアでMKK4-JNK経路を介して炎症を促進することを明らかにした。EPRAPはマクロファージで炎症を抑制することが報告されていることから、ミクログリアとマクロファージでのEPRAPの機能の差の原因を調べる為、今年度はマクロファージでEP4-EPRAPを介した抗炎症シグナルに重要であるTPL-2に着目し検討をおこなった。ミクログリアではマクロファージに比べTPL-2のmRNA発現量および蛋白発現量が少なかった。この差がEPRAPの機能の違いに関与している可能性があると考えられる。B. アルツハイマー病 (AD) の病態生理におけるEPRAPの意義を解明認知症の中でもADは50%以上と最多を占めており、その治療には原因物質であるβ-amyloid (Aβ) やAβ蓄積に伴う脳内炎症をターゲットとした治療薬が必要である。我々はEPRAPがADの新たな治療ターゲットとなる可能性があると考え、昨年度までに行動実験を実施し、アルツハイマーモデルマウスJ20+/-においてEPRAPの欠損が不安の異常を改善することを明らかにした。今年度はさらにJ20+/-マウスにおいてEPRAP欠損により脳内炎症が抑制されること、EPRAPが脳内Aβ量に影響しないことを明らかにした。C. 精神疾患におけるEPRAPの意義を解明昨年度、野生型マウスとEPRAP欠損マウスの網羅的行動実験を実施し、EPRAPが精神疾患様の行動異常を示すこと、EPRAP欠損マウスの脳で神経伝達物質の1つノルエピネフリンが減少していることを明らかにした。今年度はEPRAPが精神疾患に関与するメカニズムを解明するため、神経活動を光で制御するオプトジェネティクス技術を在外研究にて習得した。

A. EPRAP の 脳 inflammation in で の function を interpret my 々 は EP4 by new rules let body combined with molecular EPRAP に with mesh し た を line っ て お り, yesterday's annual ま で に EPRAP が ミ ク ロ グ リ ア で MKK4 - JNK 経 road を interface し て inflammation を promote す る こ と を Ming ら か に し た. EPRAP は マ ク ロ フ ァ ー ジ を で inflammation inhibiting す る こ と が report さ れ て い る こ と か ら, ミ ク ロ グ リ ア と マ ク ロ フ ァ ー ジ で の EPRAP の reasons の poor function の を adjustable べ る for, our は マ ク ロ フ ァ ー ジ で EP4 - EPRAP を interface し た anti-inflammatory シ グ ナ ル に important で あ る TPL - 2 に with mesh し 検 please Youdaoplaceholder0 をお なった. The amount of <s:1> <s:1> ログリアで ロファ ロファ ロファ ロファ ジに is less than that of べTPL-2 <s:1> mRNA and および protein が. Youdaoplaceholder6 べ った った った. The <s:1> <s:1> poor がEPRAP <s:1> function <s:1> is related to に に and the <s:1> て る る possibility があると tests えられる. B. ア ル ツ ハ イ マ ー disease (AD) の pathological physiology に お け る EPRAP の meaning を interpret the cognitive disorder in の で も AD は accounted for more than 50% と を most め て お り, そ の treatment に は reason material で あ る beta amyloid (A beta) Youdaoplaceholder0 Aβ accumulation に accompanied by う脳 internal inflammation をタ ゲットと ゲットと た た therapeutic drugs が necessary である. I 々 は EPRAP が AD の new た な treatment タ ー ゲ ッ ト と な る possibility が あ る と え test, yesterday's annual ま で に action be 験 を be し, ア ル ツ ハ イ マ ー モ デ ル マ ウ ス j-20 + / - に お い て EPRAP の owe loss が uneasy の abnormal を improve す る こ と を Ming ら か に し た. Our は さ ら に j-20 + / - マ ウ ス に お い て EPRAP owe loss に よ り 脳 inflammation in が inhibit さ れ る こ と, EPRAP が 脳 within A beta effects に し な い こ と を Ming ら か に し た. C. Mental disorders に お け る EPRAP の significance を explain yesterday's annual, wild type マ ウ ス と EPRAP owe loss マ ウ ス の snare action be 験 を be し, EPRAP が mental disorders others in abnormal を の action in す こ と, EPRAP owe damage マ ウ ス の 脳 で god 経 伝 of material の 1 つ ノ ル エ ピ ネ フ リ ン が reduce し て い る こ と を Ming ら か に し Youdaoplaceholder0. Our は EPRAP が mental disorders に masato and す る メ カ ニ ズ ム を interpret す る た め, god 経 を light で suppression す る オ プ ト ジ ェ ネ テ ィ ク ス を outside research に て acquisition し た.

项目成果

EPRAP in microglia promotes inflammation via MKK4-mediated signaling pathway

小胶质细胞中的 EPRAP 通过 MKK4 介导的信号通路促进炎症

• 发表时间: 2017
• 作者: Ryu Fukumitsu;Manabu Minami;Kazumichi Yoshida;Manabu Nagata;Mika Yasui;Sei Higuchi;Risako Fujikawa;Taichi Ikedo;Sen Yamagata;Yasufumi Sato;Hidenori Arai;Masayuki Yokode;Susumu Miyamoto;藤川理沙子
• 通讯作者: 藤川理沙子

EP4 Receptor-Associated Protein in Macrophages Ameliorates Colitis and Colitis-Associated Tumorigenesis.

• DOI: 10.1371/journal.pgen.1005542
• 发表时间: 2015-10
• 期刊: PLoS genetics
• 影响因子: 4.5
• 作者: Nakatsuji M;Minami M;Seno H;Yasui M;Komekado H;Higuchi S;Fujikawa R;Nakanishi Y;Fukuda A;Kawada K;Sakai Y;Kita T;Libby P;Ikeuchi H;Yokode M;Chiba T
• 通讯作者: Chiba T

EP4 receptor-associated protein (EPRAP) in microglia promotes inflammation in the brain.

小胶质细胞中的 EP4 受体相关蛋白 (EPRAP) 会促进大脑炎症。

• 发表时间: 2014
• 作者: Fujikawa;R.;M. Minami;S. Higuchi;M. Yasui;T. Ikedo;M. Nagata;M. Yokode
• 通讯作者: M. Yokode

ミクログリアのEPRAPは炎症を促進する

小胶质细胞 EPRAP 促进炎症

• 发表时间: 2015
• 作者: Ryu Fukumitsu;Manabu Minami;Kazumichi Yoshida;Manabu Nagata;Mika Yasui;Sei Higuchi;Risako Fujikawa;Taichi Ikedo;Sen Yamagata;Yasufumi Sato;Hidenori Arai;Masayuki Yokode;Susumu Miyamoto;藤川理沙子;藤川理沙子;Risako Fujikawa;Risako Fujikawa;藤川理沙子
• 通讯作者: 藤川理沙子

Expression of Vasohibin-1 in Human Carotid Atherosclerotic Plaque

• DOI: 10.5551/jat.29074
• 发表时间: 2015-01-01
• 期刊: JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS AND THROMBOSIS
• 影响因子: 4.4
• 作者: Fukumitsu, Ryu;Minami, Manabu;Miyamoto, Susumu
• 通讯作者: Miyamoto, Susumu