リポソームＤＤＳ製剤と血栓溶解剤併用療法による虚血性脳血管障害の新規治療法構築

脂质体DDS制剂与溶栓剂联合治疗缺血性脑血管病新方法的建立

• 批准号: 14J10730
• 负责人: 福田 達也
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: University of Shizuoka
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J10730/
• 关键词: リポソーム; 脳梗塞; DDS; 組織プラスミノーゲン活性化因子; ＰＩＴ法; ファスジル; 治療可能時間; 脳虚血/再灌流障害; PITモデル; 塩酸ファスジル

これまでに我々は、脳虚血時に生じる血液脳関門（BBB）の透過性亢進に伴い、ナノサイズのリポソームによる脳保護剤送達が虚血/再灌流障害の治療に有効であることを見出してきた。本研究では、組織プラスミノーゲン活性化因子（t-PA）により血流を再開でき、より臨床を反映した脳虚血モデルであるPhotochemically induced thrombosis（PIT）モデルを導入し、t-PAとリポソームDDS製剤による脳梗塞治療法の有用性を明らかにすることを目的としている。本年度は、t-PAによるBBBの透過性亢進や、治療可能時間（Therapeutic time window; TTW）に対するt-PA/リポソーム化Fasudil（Fasudil-Lip）併用療法の有効性を評価した。Fasudil-Lip、t-PAの投与時間はそれぞれ梗塞1、3時間後とした。その結果、t-PA処置によるBBBの透過性亢進が、Fasudil-Lipとの併用で有意に抑制されている様子が認められた。併用療法によって、脳出血に関与するマトリックスメタロプロテアーゼ-2, -9の活性化が顕著に抑制されることを前年度示していたが、本結果より、Fasudil-Lipの併用はt-PAによる脳出血のリスクを軽減できることが示唆された。また、t-PAの投与時間を梗塞3時間後から4.5時間後と遅くすることで、併用療法によるTTW延長効果について評価したところ、t-PA単独、遊離のファスジル併用群と比較して有意に高い脳保護効果を示し、PITモデルにおいて2時間程度と同定されたTTWを少なくとも2倍以上延長できる可能性が示された。以上の結果より、リポソームによる脳保護剤送達が、臨床におけるt-PA療法の問題を改善できる可能性が示され、リポソームDDS製剤と血栓溶解剤t-PAの併用が脳梗塞治療に有用であることが示唆された。

The protective agent is delivered to the treatment of blood deficiency/reperfusion disorders. This study aims to clarify the usefulness of the treatment of infarction by introducing tissue activation factor (t-PA) into the system of Photochemically induced thrombosis (PIT), which is clinically reflected in the reopening of blood flow and the control of DDS. This year, the permeability of BBB and therapeutic time window (TTW) for t-PA/Fassadil (Fasudil-Lip) were evaluated. Fasudil-Lip, t-PA and the time of injection are different. As a result, t-PA treatment, BBB permeability enhancement, Fasudil-Lip combination and intentional inhibition of BBB permeability are recognized. In addition, the combination of Fasudil-Lip and t-PA can inhibit the activation of t-PA and t-PA. T-PA administration and time: 3 hours later, 4.5 hours later, TTW extension effect: evaluation, T-PA alone, free TTW combination group: comparison, intentional high TTW protection effect: PIT: 2 hours later, TTW extension: more than 2 times The above results indicate that the use of DDS and thrombolytic agents in combination with t-PA therapy may be useful in the treatment of infarction.

项目成果

新規PETプローブを用いたリポソーム化FK506の脳保護効果解析

使用新型 PET 探针分析脂质体 FK506 的脑保护作用

• 发表时间: 2016
• 作者: 福田達也;浅井知浩;原田典弘;塚田秀夫;奥 直人
• 通讯作者: 奥 直人

Development of anti-high mobility group box-1 synthetic polymer nanoparticles for the treatment of cerebral ischemia-reperfusion injury.

开发抗高迁移率族box-1合成聚合物纳米粒子用于治疗脑缺血再灌注损伤。

• 发表时间: 2014
• 作者: 6.Tatsuya Fukuta;Hiroyuki Koide;Yu Hoshino;Yoshiko Miura;Kenneth J. Shea;Naoto Oku
• 通讯作者: Naoto Oku

脳虚血時におけるリポソームの動態解析と脳梗塞治療への応用

脂质体脑缺血过程的动态分析及其在脑梗塞治疗中的应用

• 发表时间: 2014
• 作者: 2.福田達也;佐藤昌彦;菊地隆司;清水広介;浅井知浩;南野哲男;塚田秀夫;奥 直人
• 通讯作者: 奥 直人

リポソームDDS製剤の虚血時投与による脳虚血/再灌流障害治療

缺血时给予脂质体DDS制剂治疗脑缺血/再灌注损伤

• 发表时间: 2014
• 作者: 1.福田達也;佐藤昌彦;菊地隆司;清水広介;浅井知浩;南野哲男;奥 直人
• 通讯作者: 奥 直人

Delivery of neuroprotective agents to ischemic brain region using liposomes for stroke treatment.

使用脂质体将神经保护剂递送至缺血性脑区域以治疗中风。

• 发表时间: 2014
• 作者: 10.Tatsuya Fukuta;Tomohiro Asai;Akihiko Sato;Kosuke Shimizu;Tetsuo Minamino;Hideo Tsukada;Naoto Oku
• 通讯作者: Naoto Oku