新規ポリコーム群複合体による造血制御とその造血器腫瘍における機能解析

新型多梳群复合物对造血的控制及其在造血肿瘤中的功能分析

• 批准号: 14J40042
• 负责人: 中島 やえ子
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J40042/
• 关键词: ポリコーム群遺伝子; エピジェネティクス; Pcgf1; Bcor; ポリコーム; 造血幹細胞分化; Non-canonical PRC1

これまでにPcgf1遺伝子は造血幹細胞の分化決定において骨髄球系分化の抑制因子として機能していることが示唆されている。Pcgf1遺伝子欠損マウスでは骨髄球関連遺伝子群の発現が造血幹細胞・多能性前駆細胞において異所性に活性化していること、特に顆粒球分化において重要な役割を果たすC/EBPα, C/EBPε遺伝子の発現が脱抑制していることが明らかになった。主成分分析では、Pcgf1欠損多能性前駆細胞(MPP)が骨髄球前駆細胞（GMP、PreGM）様の発現パターンを示すことが示された。また、Pcgf1欠損造血幹細胞を骨髄球分化条件下で培養したところ、骨髄球増殖活性の顕著な増強を示した。このことは定常状態においてはPcgf1が造血幹細胞・多能性前駆細胞の骨髄球分化決定および骨髄球系細胞増殖の抑制因子として機能していることを示唆する。一方、Pcgf1と同様にPRC1.1の構成因子であるBcor遺伝子欠損マウスは300日までに約半数が急性Tリンパ芽球性白血病 (T-ALL) を発症することが明らかになった。T-ALL腫瘍細胞の遺伝子発現解析を行ったところ、T-ALLにおける重要なNotch標的遺伝子として知られるc-Myc、さらにはc-Myc標的遺伝子群の発現が亢進していることが明らかとなった。BcorはCD4+CD8+胸腺T前駆細胞においてc-Mycプロモーターに結合すること、Bcl6遺伝子欠損胸腺細胞も類似の遺伝子発現プロファイルを示すことから、BcorはBcl6と協調してc-MycをはじめとしたNotch標的遺伝子の発現を抑制的に制御することで、がん抑制遺伝子として機能していることが明らかとなった（Tanaka*, Nakajima-Takagi* et al., J Exp Med改定中 *Equal contribution）

The Pcgf-1 gene is responsible for determining the differentiation of hematopoietic stem cells and for inhibiting the differentiation of hematopoietic stem cells. Pcgf-1 gene deficiency inhibits the development of globular-associated gene subsets in hematopoietic stem cells, pluripotent progenitor cells, and especially granulocyte differentiation. Principal component analysis showed that Pcgf1 deficient pluripotent progenitor cells (MPP) and osteocele progenitor cells (GMP, PreGM) were present in the cells. Under the condition of poor differentiation of hematopoietic stem cells, the proliferation activity of hematopoietic stem cells increased. In this case, Pcgf1 is an inhibitor of osteoblast differentiation in hematopoietic stem cells and pluripotent progenitor cells. One side, Pcgf1 and the same PRC1.1 component factor, Bcor gene deficiency, 300 days later, about half of acute T lymphocyte leukemia (T-ALL) development, and the other side, Pcgf1 and PRC1.1. T-ALL tumor cell gene expression analysis, T-ALL, important Notch target gene expression, c-Myc, c-Myc target gene expression enhancement Bcor CD4 + CD8 + thymic T lymphocytes contain c-Myc and Bcl-6 proteins that are deficient in thymocytes and similar proteins that are expressed in these lymphocytes. Bcor Bcl-6 proteins regulate c-Myc and inhibit the expression of Notch target proteins. J Exp Med modified *Equal contribution)

项目成果

Non-Lethal Ionizing Radiation Promotes Aging-Like Phenotypic Changes of Human Hematopoietic Stem and Progenitor Cells in Humanized Mice.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0132041
• 发表时间: 2015
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Wang C;Oshima M;Sashida G;Tomioka T;Hasegawa N;Mochizuki-Kashio M;Nakajima-Takagi Y;Kusunoki Y;Kyoizumi S;Imai K;Nakachi K;Iwama A
• 通讯作者: Iwama A

Haploinsufficiency of the c-myc transcriptional repressor FIR, as a dominant negative-alternative splicing model, promoted p53-dependent T-cell acute lymphoblastic leukemia progression by activating Notch1.

• DOI: 10.18632/oncotarget.3244
• 发表时间: 2015-03-10
• 期刊: Oncotarget
• 作者: Matsushita K;Kitamura K;Rahmutulla B;Tanaka N;Ishige T;Satoh M;Hoshino T;Miyagi S;Mori T;Itoga S;Shimada H;Tomonaga T;Kito M;Nakajima-Takagi Y;Kubo S;Nakaseko C;Hatano M;Miki T;Matsuo M;Fukuyo M;Kaneda A;Iwama A;Nomura F
• 通讯作者: Nomura F

Histone acetylation mediated by Brd1 is crucial for Cd8 gene activation during early thymocyte development.

• DOI: 10.1038/ncomms6872
• 发表时间: 2014-12-18
• 期刊: NATURE COMMUNICATIONS
• 影响因子: 16.6
• 作者: Mishima, Yuta;Wang, Changshan;Miyagi, Satoru;Saraya, Atsunori;Hosokawa, Hiroyuki;Mochizuki-Kashio, Makiko;Nakajima-Takagi, Yaeko;Koide, Shuhei;Negishi, Masamitsu;Sashida, Goro;Naito, Taku;Ishikura, Tomoyuki;Onodera, Atsushi;Nakayama, Toshinori;Tenen, Daniel G.;Yamaguchi, Naoto;Koseki, Haruhiko;Taniuchi, Ichiro;Iwama, Atsushi
• 通讯作者: Iwama, Atsushi

Concurrent Deletion of Bcor and Tet2 Causes Lethal Myelodysplasia.

Bcor 和 Tet2 的同时缺失会导致致命的骨髓增生异常。

• 发表时间: 2016
• 作者: Shiro Tara;Tomoyuki Tanaka;Yaeko Nakajima-Takagi;Motohiko Oshima;Atsunori Saraya;Haruhiko Koseki;Atsushi Iwama.
• 通讯作者: Atsushi Iwama.

Role of the polycomb gene Bcor in hematopoiesis

多梳基因Bcor在造血中的作用

• 发表时间: 2015
• 作者: Tomoyuki Tanaka;Yaeko Nakajima-Takagi;Motohiko Oshima;Atsunori Saraya;Shiro Tara;Sha Si;Hirohito Sone;Haruhiko Koseki;Atsushi Iwama
• 通讯作者: Atsushi Iwama