拡張型心筋症の心臓迷走神経性病態の解明と新規治療薬の開発に関する研究

阐明扩张型心肌病的心脏迷走神经病理学及开发新治疗药物的研究

基本信息

批准号：
15F15119
负责人：
白井幹康
金额：
$ 1.47万
依托单位：
National Cardiovascular Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15F15119/
关键词：
拡張型心筋症迷走神経活動ノックインマウス突然死心機能

项目摘要

拡張型心筋症 (DCM) は難治性疾患に指定されおり、これまで、ヒトDCMの特徴を有する適切な動物モデルがなかったため、DCMの病態解明と新たな治療法の開発は遅れていた。研究代表者らが作製した心筋トロポニン T ΔK210欠失突然変異によるDCMノックイン (KI) マウスモデルは心収縮能の低下、心拡大、突然死の頻発など、ヒトDCMの特徴をよく再現している。今までの研究において、このDCM KIマウスの心臓迷走神経活動は低下していることが間接的に示唆されたが、DCM KIマウスの心臓迷走神経活動が障害されているという直接的な証拠はなかった。本研究は、ΔK210 DCM KIマウスモデルを用いて、DCMの心臓迷走神経調節機構の詳細を解明し、致死的な心臓リモデリングを伴うDCMをはじめとする心疾患に対する有効な治療薬の開発を目指す。平成27年度に、1．DCMの心臓迷走神経活動は低下している; 2．DCMの心臓迷走神経節前、節後線維の機能に異常はない; 3．心臓迷走神経活動を調節する中枢機構に障害があるという結果が得られた。平成28年度に、この研究内容に基づいて、論文作成を行った。この論文は平成29年3月にAutonomic Neuroscience: Basic and Clinical誌に受理された。また、今年度、進行したDCMマウスに対し、治療薬候補であるグレリン(150μg/kg)を1 回/日・1ヶ月間投与する実験を行ったところ、グレリンの投与が生命予後及び血行動態を改善するという結果を得た。中枢神経系を介するグレリンの作用機序解明は継続研究中である。

扩张的心肌病（DCM）已被指定为一种难治性疾病，直到现在，还没有适当的动物模型具有人类DCM的特征，从而导致阐明DCM的病理学并开发新的治疗方法。研究人员由心脏肌钙蛋白TΔK210缺失突变产生的DCM敲入（KI）小鼠模型紧密复制了人类DCM的特征，包括降低心脏收缩性，心脏增大和频繁的猝死。先前的研究间接地表明，DCM Ki小鼠的心脏迷走神经活性减少了，但是没有直接的证据表明DCM KI小鼠的心脏迷走神经活性受到了损害。这项研究旨在使用ΔK210DCM Ki小鼠模型阐明DCM心迷走神经调节机制的细节，并开发有关心脏病（包括DCM）的有效疗法，包括DCM，涉及致命性心脏重塑。 2015年，DCM中的心脏迷走神经活性减少了。 2。DCM中的通风术和旋转后纤维的功能没有异常。 3。结果表明，调节心脏迷走神经活性的中心机制受损。 2016年，该论文是根据这项研究撰写的。本文在《自主神经科学杂志：基本和临床》杂志上接受。此外，在本财政年度，我们进行了一项实验，该实验是一种候选治疗药物（150μg/kg）的生长素，每天为高级DCM小鼠提供一个月的一个月，并发现了一个月的高级dcm小鼠。正在进行的研究正在进行，以阐明生长素素通过中枢神经系统的作用机理。