成獣心筋細胞の分裂機序の解明と心筋再生医療への応用

成体心肌细胞分裂机制的阐明及其在心肌再生医学中的应用

• 批准号: 15J00378
• 负责人: 原 弘典
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J00378/
• 关键词: 心筋再生

細胞分裂を制御するHippo-YAP経路を修飾する薬剤を選出する観点から、約20,000種類の未知化合物スクリーニング（上皮細胞を用いて、YAP・TAZ活性化を指標に）を施行し64種類の化合物を選択、さらに、これらの64化合物が初代心筋培養細胞の増殖能に与える影響を検証し、数種類の有望な化合物を選出していた。今年度は、これらの化合物の側鎖改変を推進し、18種類のアナログ化合物を作成し、それらを従来の心筋細胞分裂の指標［phospohistone H3染色：核分裂、aurora B kinase染色：細胞分裂など］とともに、昨年度に確立した心筋細胞特異的に細胞周期を視覚化可能なシステム（Fucci発現アデノベクター）も用いることで、効率的に心筋細胞の分裂能を評価し、より心筋細胞の分裂を促進する候補化合物Xを作成した。上記で合成した候補化合物Xが初代心筋培養細胞へ与える影響を、Hippo経路、さらには、ほかの経路への効果も併せて検討するため、マイクロアレイを行い網羅的に解析した。その結果、細胞周期の進行とサルコメア蛋白分解などの効果の他、抗酸化作用や抗アポトーシス作用も併せ持ち、これらにはWnt経路の活性化やNRF2酸化ストレス応答系の活性化が関与していることを明らかにした。これらの経路における作用機序や標的分子は、蛋白質のリン酸化状態を確認するなどして今後も探索を行う。化合物Xの成体内での役割を検証するために、心筋梗塞モデルマウスに腹腔内投与したところ、線維化軽減と心機能の改善効果も認めた。in vitroで認めた抗酸化作用や抗アポトーシス作用がin vivoでの心機能の改善効果に関与しているのか今後も検証を行う。

Cell division control system Hippo-YAP 経路を modification system する薬剤を selection する観点から, about 20,000 types of unknown compounds スクリーニング (epithelial cell を use いて, YAP・TAZ activity The first generation of the 64 types of 64 compounds implemented by the Sexualized Index に), さらに, and これらの64 compounds The proliferative capacity and influence of cardiomyocytes cultured cells have been proven, and several promising compounds have been selected. This year's は, これらの compounds' side lock modification を promotion し, 18 kinds of のアナログ compounds を made し, それらを従来のcardiac cell division index [phospohistone H3 staining: mitosis, aurora B Kinase staining: Cytokinesis and cell division, and it was established last year that cardiomyocyte-specific kinesiation of the cell cycle may be possible (Fucci 発We are currently using the アデノベクターももいることで, the efficient mitosis ability of myocardial cells, the evaluation of myocardial cell division, and the candidate compound Xを that promotes the division of myocardial cells. The above-mentioned synthesis of the candidate compoundは、ほかの経路へのeffectも和せて検多するため、マイクロアレイを行い snare’s にanalyticsした. Result, cell cycle progression, protein decomposition effect, anti-acidification effect, anti-acidification effect, and maintenance effect , Activation of Wnt経路, NRF2 acidification, Activation of ストレス応 Answer system and Activation of していることを明らかにした. The acidification status of the target molecule and the protein acidification status of the target molecule and protein will be confirmed in the future and we will explore it in the future. Compound The anti-acidification effect and the anti-acidification effect in vitro have been recognized, and the heart function improving effect in vivo has been proven to be effective in the future.

项目成果

Three novel BMPR2 mutations associated with advanced pulmonary arterial hypertension.

• DOI: 10.1038/hgv.2017.10
• 发表时间: 2017
• 期刊: Human genome variation
• 影响因子: 1.5
• 作者: Hara H;Takeda N;Morita H;Hatano M;Amiya E;Maki H;Minatsuki S;Taki M;Shiraishi Y;Fujiwara T;Maemura S;Komuro I
• 通讯作者: Komuro I

新規化合物、並びにそれを有効成分とする心筋細胞増殖誘導剤及び心筋の機能障害を伴う疾患の治療剤

新型化合物、含有其作为有效成分的心肌细胞增殖诱导剂、以及伴有心肌功能障碍的疾病的治疗剂

• 发表时间: 2016

心筋細胞の分裂機構の解明・制御と医療への応用

心肌细胞分裂机制的阐明和控制及医学应用

• 发表时间: 2017
• 作者: 原弘典;武田憲文;小室一成
• 通讯作者: 小室一成

Pathophysiology and therapeutic potential of cardiac fibrosis.

• DOI: 10.1186/s41232-017-0046-5
• 发表时间: 2017
• 期刊: Inflammation and regeneration
• 影响因子: 8.1
• 作者: Hara H;Takeda N;Komuro I
• 通讯作者: Komuro I

Hippo-YAP/TAZ-TEADs経路を標的とした、心筋細胞増殖と心筋再生を促進する薬剤開発の試み

尝试针对Hippo-YAP/TAZ-TEADs通路开发促进心肌细胞增殖和心肌再生的药物

• 发表时间: 2016
• 作者: 原弘典;武田憲文;小室一成
• 通讯作者: 小室一成